侯冠昕，任天舒，王作君，董婷婷，李 澤，黨大勝，趙慶春

0 引言

他汀類藥物具有良好的降脂療效和心腦血管防治作用。隨著他汀類藥物的廣泛使用，大劑量他汀類藥物治療的應(yīng)用，其不良反應(yīng)報(bào)道數(shù)量也呈明顯上升趨勢(shì)[1-2]。其最常見的不良反應(yīng)之一為他汀引起的肌病(包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥)[3]。他汀相關(guān)性肌損害雖然發(fā)生率不高，卻是他汀類藥物最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可發(fā)生橫紋肌溶解，造成患者腎功能衰竭甚至死亡，直接影響患者的預(yù)后和依從性，因此，有效地防治他汀相關(guān)性肌損害尤為重要。目前，他汀類藥物引起肌損害的確切機(jī)制尚不明確，也缺乏有效的治療手段。有研究顯示，其不良反應(yīng)的發(fā)生可能與他汀類藥物在抑制甲羥戊酸合成的同時(shí)，使體內(nèi)合成的輔酶Q10生成減少有關(guān)[4]，補(bǔ)充輔酶Q10治療后，可改善肌病的癥狀，但確切療效仍有待證實(shí)。本研究擬通過回顧性病例研究，探討外源補(bǔ)充輔酶Q10是否對(duì)他汀相關(guān)性肌損害有治療作用，期望為此類不良反應(yīng)的治療提供一定的參考。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 回顧性調(diào)查某院2016年1月1日至2018年6月30日使用他汀類藥物并發(fā)生肌酶異常的患者共10 877例，選取發(fā)生他汀相關(guān)性肌損害，有詳細(xì)臨床資料且滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的病例44例。本研究方案經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并同意免除知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn)：①入院使用他汀類藥物后出現(xiàn)肌酸激酶升高或出現(xiàn)肌痛、乏力；②患者出現(xiàn)的肌酸激酶升高或出現(xiàn)肌痛、乏力不能用其他藥的作用、病情進(jìn)展、診療操作的影響來解釋；③停用他汀類藥物或減量后，肌酸激酶下降或肌痛、乏力癥狀減輕；④再次使用可疑藥品后再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)(不作為必要的條件)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)者；②肌酸激酶升高時(shí)，發(fā)生急性心肌梗死者；③治療期間有感染、大手術(shù)、創(chuàng)傷、大面積壓瘡、下肢動(dòng)脈閉塞等；④原有肌病或有肌損害者；⑤嚴(yán)重腎功能不全者：肌酐清除率<30 ml/min；⑥合用奈法唑酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑；⑦甲狀腺功能減退者。病例篩選流程圖見圖1。

圖1 病例篩選流程圖

1.2 分組 將符合上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的44例患者按是否使用輔酶Q10治療分為常規(guī)治療組(常規(guī)組)和輔酶Q10治療組(輔酶Q10組)。常規(guī)組：入院后給予他汀類藥物治療(阿托伐他汀鈣片20～60 mg/d或瑞舒伐他汀鈣片10～20 mg/d)，當(dāng)出現(xiàn)不能用其他原因解釋的肌痛、乏力或肌酸激酶升高，判斷可能為他汀相關(guān)性肌損害時(shí)，停用或減量使用他汀類藥物，未給予其他特殊處置，僅根據(jù)病情適當(dāng)給予補(bǔ)液、堿化尿液和利尿治療。輔酶Q10組：入院后給予他汀類藥物治療(阿托伐他汀鈣片20～60 mg/d或瑞舒伐他汀鈣片10～20 mg/d)，當(dāng)出現(xiàn)不能用其他原因解釋的肌痛、乏力或肌酸激酶升高，判斷可能為他汀相關(guān)性肌損害時(shí)，停用或減量使用他汀類藥物，同時(shí)給予輔酶Q10片10 mg，3次/d治療，根據(jù)病情適當(dāng)給予補(bǔ)液、堿化尿液和利尿治療。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、他汀類藥物使用情況(品種、劑量和療程)、入院時(shí)肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌紅蛋白(Myo)、肌鈣蛋白(cTn)、血肌酐(Cr)以及合并癥(糖尿病)等基線情況。分別收集記錄使用他汀后發(fā)生肌痛、乏力癥狀或CK升高后患者肌酶(CK、CK-MB、LDH、Myo、cTn)升高的峰值，以及有無急性腎損害發(fā)生；同時(shí)收集記錄停用或減量使用他汀類藥物加用或不加用輔酶Q10治療5～7 d后肌酶水平，以及急性腎損害發(fā)生比例；比較治療前后兩組肌酶指標(biāo)回落情況；記錄患者肌酸激酶從峰值到回落至正常范圍的時(shí)間，比較兩組肌酶從峰值回落至正常水平的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 按上述入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后入選患者44例，男35例，女9例。其中常規(guī)組22例，男16例，女6例；輔酶Q10組22例，男19例，女3例。兩組患者年齡、性別、BMI、CK、CK-MB、LDH、Myo、cTn、Cr、基礎(chǔ)疾病(糖尿病)基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

2.2 兩組患者治療前后肌酶指標(biāo)回落水平以及急性腎損害發(fā)生情況比較 治療后，輔酶Q10組CK、CK-MB、LDH、cTn指標(biāo)的回落值大于常規(guī)組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；輔酶Q10組Myo回落值顯著大于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在CK峰值時(shí)和干預(yù)5～7 d后，兩組AKI發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后肌酶指標(biāo)回落水平比較

注：ΔCK=肌酸激酶回落值；ΔCK-MB=肌酸激酶同工酶回落值；ΔLDH=乳酸脫氫酶回落值；ΔMyo=肌紅蛋白回落值；ΔcTn=肌鈣蛋白回落值

表3 兩組患者治療前后AKI發(fā)生情況比較

注：AKI=CK峰值時(shí)發(fā)生急性腎損傷；ΔAKI=干預(yù)5～7 d后發(fā)生急性腎損傷

2.3 兩組患者CK從峰值回落至正常范圍的時(shí)間比較 輔酶Q10組患者CK從峰值回落至正常范圍的時(shí)間為(6.41±3.02)d，明顯短于常規(guī)組的(9.82±8.00) d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.45，P<0.05)。

3 討論

隨著他汀類藥物的廣泛使用，尤其是近年來接受強(qiáng)化他汀治療的人群不斷擴(kuò)大，其相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道也越來越多，這給臨床的藥物治療帶來很大的制約，限制了其在臨床的長(zhǎng)期應(yīng)用[5]。在眾多不良反應(yīng)中，他汀相關(guān)性肌損害的發(fā)生率雖然不高，卻是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，甚至可以引起患者腎功能衰竭及死亡。目前，他汀引起肌損害的機(jī)制尚不清楚，也缺乏治療的方法。很多研究認(rèn)為，他汀類藥物阻斷了輔酶Q10合成的前體而抑制輔酶Q10的合成，造成循環(huán)和組織中的輔酶Q10缺失，從而引發(fā)他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生。馬秀瑞等[6]通過檢測(cè)服用瑞舒伐他汀的老年女性患者血清輔酶Q10水平，發(fā)現(xiàn)外源性補(bǔ)充輔酶Q10可明顯降低瑞舒伐他汀所致肌痛的發(fā)生。但對(duì)于發(fā)生肌損害的患者，輔酶Q10是否有治療作用目前還尚不清楚。本研究回顧性分析某院近3年發(fā)生他汀相關(guān)性肌損害的病例，驗(yàn)證了輔酶Q10對(duì)于他汀相關(guān)性肌損害的療效。

本研究結(jié)果表明，加用輔酶Q10治療并不能明顯使CK、CK-MB等肌酶指標(biāo)回落，但能使肌紅蛋白指標(biāo)明顯改善。患者使用輔酶Q10前后血漿CK水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Caso等[7]的研究基本一致。由于本研究是回顧性病例研究，筆者綜合所有病例的相關(guān)信息，把收集記錄肌酶的時(shí)間節(jié)點(diǎn)設(shè)定在治療后的5～7 d，這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)可能存在觀察療程過短的問題，所以本研究結(jié)果參考意義具有一定的局限性，適當(dāng)延長(zhǎng)觀察節(jié)點(diǎn)可能會(huì)得到更好的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10對(duì)于肌紅蛋白的回落有著較為明顯的療效。之前的很多研究未把肌紅蛋白水平作為主要觀察指標(biāo)，而是以肌酸激酶升高以及肌痛/乏力等癥狀發(fā)生作為主要觀察指標(biāo)。本研究中很多患者的原發(fā)病為腦血管疾病，語(yǔ)言表達(dá)、查體均欠配合，所以不能通過肌痛、乏力等發(fā)生作為臨床觀察指標(biāo)，而多以實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果作為觀察指標(biāo)，這樣也減少了因主觀判斷帶來的偏差。本研究還發(fā)現(xiàn)，加用輔酶Q10可以顯著縮短CK回落至正常水平的時(shí)間，這說明輔酶Q10對(duì)于他汀相關(guān)性肌損害可能有一定的治療作用，與目前大部分的研究結(jié)論基本一致。Lamperti等[8]的研究還測(cè)定了肌肉組織中輔酶Q10的含量，本研究未能對(duì)輔酶Q10的含量進(jìn)行檢測(cè)，不能通過測(cè)定輔酶Q10的含量來驗(yàn)證他汀相關(guān)性肌損害是否與輔酶Q10含量下降有關(guān)。

對(duì)于輔酶Q10用于他汀相關(guān)性肌損害的治療獲益一直存在爭(zhēng)議。Taylor等[9]的一項(xiàng)小規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)入選41例他汀相關(guān)肌痛患者，停用辛伐他汀4周后接受2周輔酶Q10(600 mg/d)或安慰劑治療，再聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀，結(jié)果顯示，輔酶Q10治療不能減少患者服用辛伐他汀所致的肌痛。2015年的薈萃分析[10]納入6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，共302例患者，未顯示輔酶Q10對(duì)他汀相關(guān)肌病的獲益。目前尚缺乏補(bǔ)充輔酶Q10治療肌病獲益的大規(guī)模臨床證據(jù)[11]。

綜上所述，輔酶Q10不能明顯降低他汀相關(guān)性肌損害患者的CK、CK-MB、LDH水平，但能明顯降低Myo水平，并縮短患者CK恢復(fù)至正常時(shí)間。在使用輔酶Q10治療他汀相關(guān)性肌損害還需注意個(gè)體化用藥。