王 可，褚燕琦，趙 雯，閆素英*

0 引言

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(Heparin induced thrombocytopenia，HIT)是一種免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，以血小板減少為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴血栓形成。在應(yīng)用肝素的患者中發(fā)生率為1%～3%[1]。雖然其是相對罕見的一種肝素用藥的并發(fā)癥，但HIT具有可能引發(fā)嚴(yán)重血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅著患者的生命安全[2]。60%的HIT患者血小板計(jì)數(shù)在肝素給藥的5～10 d出現(xiàn)明顯降低，即經(jīng)典型HIT，僅有少數(shù)患者為速發(fā)型[3]。本文對1例速發(fā)型HIT病例進(jìn)行分析，以提高對此類不良反應(yīng)治療及監(jiān)護(hù)的認(rèn)識。

1 病例介紹

患者，女，62歲，既往體健。主因“突發(fā)右下肢發(fā)涼、麻木、疼痛5 d”于2019年3月26日入院。5 d前患者無明確誘因出現(xiàn)右下肢發(fā)涼、麻木、疼痛，呈持續(xù)性，無意識喪失、無黑曚，在當(dāng)?shù)鼐驮\，予輸液治療后未好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治來我院，急診以“下肢動脈栓塞”收入院。6 d前外院超聲心動圖提示非梗阻性肥厚型心肌病，二尖瓣、三尖瓣大量反流，入院后明確診斷，保守治療。既往無高血壓、糖尿病、冠心病史，否認(rèn)肝病、腎病、輸血史，無食物藥物過敏史。

入院后查體:體溫36 ℃，脈搏93次/min，呼吸19次/min，血壓120/83 mmHg。身高170 cm，體重65 kg。神志尚清，言語欠清。右下肢色蒼白，皮溫涼，感覺減退，運(yùn)動尚可。右側(cè)肱動脈、橈動脈搏動未觸及，雙側(cè)股動脈、左側(cè)橈動脈搏動可觸及。輔助檢查:血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)8.48×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)3.04×1012/L，血紅蛋白(Hb)93 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)484×109/L;生化，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)65 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)76 IU/L。

入院診斷:右側(cè)下肢動脈栓塞、右側(cè)股深動脈閉塞、右側(cè)股淺動脈閉塞、右側(cè)腘動脈閉塞、非梗阻性肥厚型心肌病、心功能不全、右側(cè)脛動脈閉塞、二尖瓣反流、肺動脈高壓、雙側(cè)肺部感染、雙側(cè)胸腔積液、腸系膜上動脈栓塞。

2 診療過程

入院后給予那屈肝素鈣注射液0.6 ml q12 h皮下注射抗凝治療，阿托伐他汀鈣20 mg qn口服降脂治療，谷胱甘肽1.2 g qd靜滴、葡醛內(nèi)酯100 mg tid口服保肝治療，以及琥珀酸亞鐵緩釋片0.4 g qd、葉酸5 mg qd、甲鈷胺片0.5 mg tid口服治療貧血。

2019年4月1日(入院第7天)患者訴右小腿疼痛，皮溫較前發(fā)涼，皮膚發(fā)白，急查床旁血管超聲示:雙下肢動脈內(nèi)中膜不均增厚伴斑塊(多發(fā))、右側(cè)股淺動脈栓塞(完全型)、右側(cè)股深動脈栓塞(完全型)、右側(cè)腘動脈閉塞、右側(cè)脛后動脈閉塞，考慮病情較前加重，于17∶00在局麻下行右股腘動脈血栓抽吸+右脛后動脈球囊擴(kuò)張+右股動脈置管溶栓術(shù)，術(shù)中生命體征平穩(wěn)，術(shù)后安全返回病房，給予肝素鈉1.25萬U+48 ml 0.9%氯化鈉注射液微量泵泵入抗凝，尿激酶25萬U+50 ml 0.9%氯化鈉注射液微量泵泵入溶栓，繼續(xù)降脂、保肝、抗貧血治療。

術(shù)后第1天，患者神情精神可，右足仍發(fā)涼，色蒼白，局部發(fā)紺。4月2日血常規(guī):WBC 11.49×109/L，PLT 82×109/L(見圖1);12∶10凝血功能:國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.19，凝血酶原時(shí)間(PT)14.9 s，活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)38.2 s，血漿D-二聚體>20.0 μg/ml;21∶36凝血功能:INR 1.28，PT 15.9 s，APTT 78.2 s，血漿D-二聚體>20.0 μg/ml。見圖2。

術(shù)后第2天，患者晨起無特殊不適，右足仍發(fā)涼，色蒼白，局部發(fā)紺。4月3日血常規(guī):WBC 9.62×109/L，PLT 48×109/L;凝血功能:INR 1.30，PT 16.0 s，APTT 75.7 s，血漿D-二聚體>20.0 μg/ml。患者血小板計(jì)數(shù)較前顯著降低，考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。停用肝素，請藥劑科會診，予以阿加曲班20 mg +10 ml 0.9%氯化鈉注射液24 h微量泵泵入替代治療。4 h后APTT 74.3 s，未調(diào)整泵速，泵速4 ml/h。見表1。

圖1 患者血小板變化情況

圖2 患者APTT和INR變化情況

表1 阿加曲班泵速調(diào)整

時(shí)間泵速(ml/h)4月3日14∶32～4月5日00∶4044月5日00∶40～4月5日16∶1064月5日16∶10～4月7日01∶3384月7日01∶33～4月10日10∶5594月10日10∶55～4月11日08∶1064月11日08∶10～4月11日09∶573

術(shù)后第3天，患者無特殊不適，神情精神可，右下肢皮溫暖，局部發(fā)紺，右足色蒼白。4月4日7∶02血常規(guī)PLT 51×109/L;凝血功能:INR 1.72，PT 19.9 s，APTT 80.2 s，血漿D-二聚體>20.0 μg/ml。17∶16在局麻下行右股動脈切開取栓術(shù)+下肢動脈造影術(shù)。術(shù)畢安返ICU。右足皮溫較左足低，右足皮膚顏色及疼痛較術(shù)前明顯改善，超聲可于踝關(guān)節(jié)水平探及脛前動脈及脛后動脈血流。術(shù)后繼續(xù)阿加曲班抗凝治療。23∶27血常規(guī)PLT 69×109/L。23∶05時(shí)APTT 33.8 s，調(diào)整阿加曲班泵速至6 ml/h。

4月5日5∶19時(shí)APTT 73.5 s。血常規(guī):PLT 70×109/L。13∶54時(shí)APTT 69.7 s，阿加曲班泵速調(diào)至8 ml/h;20∶36時(shí)APTT 79.0 s。

4月6日，患者神志清楚，述右小腿疼痛，精神稍煩躁，前一日右下肢取栓術(shù)后復(fù)查超聲顯示股淺動脈閉塞，右小腿遠(yuǎn)端疼痛伴皮溫減低。患者行血小板因子4(Platelet factor 4，PF-4)抗體檢測示陽性。PLT恢復(fù)至106×109/L，APTT 78.3 s。

4月7日，PLT 167×109/L，APTT 81.3 s。4月8日，PLT 226×109/L，APTT 80.6 s。4月11日13∶07時(shí)行右側(cè)大腿截肢術(shù)。給予阿司匹林100 mg qd口服抗血小板治療，利伐沙班10 mg qd口服繼續(xù)抗凝治療。4月19日出院。

3 討論

3.1 HIT的診斷 HIT診斷的4T′s評分從血小板減少的數(shù)量特征、血小板減少的時(shí)間特征、血栓形成類型，以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少的原因4個(gè)要素考慮[4]。該患者在過去30 d內(nèi)曾使用過肝素類藥物，再次使用肝素后24 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)從330×109/L下降至82×109/L，降幅達(dá)75.2%。肝素用藥期間血小板計(jì)數(shù)的最低值為48×109/L。下肢動脈栓塞加重未緩解。停用肝素后給予阿加曲班替代抗凝治療，患者血小板計(jì)數(shù)3 d后升高至正常范圍。無其他引起血小板減少癥的原因。4T′s評分為7分，PE-4抗體檢測陽性。Ⅱ型免疫相關(guān)性HIT診斷明確，且按照血小板計(jì)數(shù)下降的時(shí)間順序分類，屬于速發(fā)型HIT。

3.2 HIT的初始 治療HIT患者一經(jīng)診斷或者高度懷疑應(yīng)立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療?？鼓委熕幬镏饕俏改c外給藥的比伐蘆定、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉，低分子肝素不能用于HIT治療[4]。其中，阿加曲班和比伐盧定具有FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證，可用于防治HIT患者的血栓形成。本病例中，患者使用肝素后出現(xiàn)了血小板計(jì)數(shù)的顯著減低，立即停用肝素，予以阿加曲班微量泵泵入替代治療。阿加曲班初始給藥時(shí)不建議靜脈推注負(fù)荷量，肝功能正常者輸注的速率為2 μg/(kg·min)。肝功能異?；颊咝铚p量。對于肝臟功能異常、心力衰竭、嚴(yán)重全身水腫或心臟外科術(shù)后患者，建議初始輸注速率為0.5～1.2 μg/(kg·min)[4]。本病例中，考慮患者心功能較差，轉(zhuǎn)氨酶稍高，因此，阿加曲班的初始泵速設(shè)定較低，為4 ml/h，約為0.41 μg/(kg·min)，并根據(jù)APTT監(jiān)測結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整，目標(biāo)APTT水平為基線的1.5～3倍，即控制在60～120 s范圍內(nèi)。4月4日23∶05時(shí)APTT僅為33.8 s，調(diào)整泵速至6 ml/h即0.62 μg/(kg·min)。之后APTT水平均維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。

患者手術(shù)效果不理想，且手術(shù)對血管內(nèi)皮的刺激也增加了血栓進(jìn)一步形成的可能性。綜合考慮之下，擬行截肢手術(shù)。阿加曲班的半衰期約39～51 min，不受年齡、性別和腎功能的影響。停藥后APTT在2～4 h內(nèi)可恢復(fù)至用藥前水平，但抑制凝血酶作用能持續(xù)12～24 h[5]?；颊?月11日13∶07行手術(shù)。術(shù)前逐漸減低泵速，9∶57停用阿加曲班。手術(shù)時(shí)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者出血情況。

3.3 HIT的過渡治療 當(dāng)血小板計(jì)數(shù)升高至150×109/L或恢復(fù)至基線水平，考慮將阿加曲班過渡到使用華法林或新型口服抗凝藥(New oral anticoagulants，NOACs)維持抗凝治療?；颊呓刂g(shù)后，繼續(xù)使用利伐沙班抗凝治療。目前，支持NOACs用于急性HIT治療的有效性和安全性的證據(jù)逐漸增加，其中利伐沙班的使用經(jīng)驗(yàn)最多[6]?！陡嗡卣T導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(2017)》中建議的利伐沙班初始用量為15 mg tid，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正?；虬l(fā)生急性血栓栓塞事件21 d后減量至20 mg qd[4]。2018年美國血液病學(xué)會《靜脈血栓栓塞管理指南:肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥》指出，對于急性HIT患者，推薦使用利伐沙班15 mg bid至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常(一般PLT≥150×109/L)后減量至20 mg qd[7]。而臨床上利伐沙班的用量不一，根據(jù)個(gè)體情況給藥[7-8]。患者術(shù)后抗血小板治療中，綜合評估患者的出血與栓塞風(fēng)險(xiǎn)，利伐沙班未按推薦量20 mg qd給予，應(yīng)積極監(jiān)護(hù)患者的凝血功能變化。

本例提示，對于應(yīng)用肝素的患者應(yīng)特別注意監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)變化，積極詢問用藥史，及時(shí)發(fā)現(xiàn)疑似HIT的患者，采取有效措施降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。HIT發(fā)生時(shí)應(yīng)立即停用肝素，評估患者病情，選擇合適的非肝素類抗凝藥物進(jìn)行替代治療。使用阿加曲班時(shí)，應(yīng)注意密切監(jiān)測APTT凝血參數(shù)，調(diào)整輸注速度，使APTT水平維持在目標(biāo)范圍之內(nèi)。當(dāng)病情穩(wěn)定，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平，應(yīng)考慮阿加曲班過渡為華法林或NOAC維持抗凝治療。藥師應(yīng)做好臨床用藥安全的監(jiān)護(hù)工作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的藥物不良事件并積極采取有效的措施，降低對患者造成的傷害。