郝建民，盧 濤，邱 娟，張 鑫，李春紅，孟憲英

0 引言

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是無(wú)排卵不孕的最常見(jiàn)病因，超過(guò)20%的育齡婦女受到PCOS疾病影響[1-2]。近一半PCOS女性患者超重或肥胖。肥胖對(duì)體外受精(In vitro fertilization，IVF)結(jié)果的影響還不清楚，但大量研究表明，PCOS患者的植入率、臨床妊娠和分娩率較低，流產(chǎn)率較高，可收集和受精的卵母細(xì)胞更少、周期更長(zhǎng)、需要較高劑量的促性腺激素[3-8]。IVF術(shù)前減重與妊娠率(Pregnancy rates，PR)和活產(chǎn)率顯著提高密切相關(guān)，進(jìn)行減重干預(yù)可減少妊娠所需的IVF周期數(shù)，改善孕前的生活方式也可改善后代的長(zhǎng)期健康狀況。專(zhuān)家建議將改變生活方式作為肥胖不孕的PCOS女性的一線(xiàn)治療方案，而克羅米芬檸檬酸鹽(Clomiphene citrate，CC)仍然是誘導(dǎo)排卵的二線(xiàn)治療方法[9]。與CC相比，二甲雙胍在改善患者排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率和多胎妊娠率方面療效較差。而二甲雙胍與CC聯(lián)合用藥對(duì)體重指數(shù)(Body mass index，BMI)>35 kg/m2的患者療效更佳。長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑(Receptor agonist，RA)利拉魯肽對(duì)肥胖PCOS女性的減重和血糖穩(wěn)態(tài)有積極的促進(jìn)作用。與二甲雙胍單獨(dú)給藥和改變生活方式相比，利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合用藥可帶來(lái)更顯著的減重效果[10-12]。其減重機(jī)制既包括直接作用患者下丘腦而減少食物攝入，也可以通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的中樞作用延遲胃排空。關(guān)于利拉魯肽對(duì)PCOS肥胖患者IVF結(jié)果影響的研究較少。利拉魯肽是一種有效的胰島素增敏劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,GLP-1通過(guò)激素釋放進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，進(jìn)而起到影響患者下丘腦-垂體-卵巢軸的作用[13-14]。因此，本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照方法，評(píng)價(jià)利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合給藥和二甲雙胍單獨(dú)給藥，對(duì)通過(guò)改變生活方式減重效果較差的PCOS不孕患者臨床妊娠率及累計(jì)妊娠率的影響，同時(shí)比較兩種用藥方法對(duì)卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量、減重以及代謝和內(nèi)分泌指數(shù)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年6月至2018年12月在我院治療的186例PCOS肥胖不孕患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ESHRE/ASRM在2003年制定的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PCOS進(jìn)行診斷，即下列3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)具備2項(xiàng)即可診斷為PCOS：①臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)表現(xiàn)高雄激素血癥，包括多毛、脫發(fā)及痤瘡等；②盆腔超聲或陰道超聲檢查有卵巢多囊性改變；③閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②BMI≥30 kg/m2；③年齡≤38歲；④患者第1次或第2次進(jìn)行IVF治療，并均經(jīng)一線(xiàn)減重治療失??；⑤男方無(wú)嚴(yán)重的不育癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型或2型糖尿病患者；②有癌癥病史的患者；③個(gè)人或家族有多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病2型病史的患者；④?chē)?yán)重的心血管、腎臟或肝臟疾病患者；⑤研究前90 d使用除二甲雙胍以外的已知或懷疑會(huì)影響生殖、代謝功能的藥物或他汀類(lèi)藥物患者；⑥子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)、卵巢低儲(chǔ)備、卵巢早衰患者；⑦產(chǎn)生高雄激素及高泌乳素的其他內(nèi)分泌疾病患者；⑧不能耐受妊娠及有嚴(yán)重內(nèi)外科疾病不適宜接受促排卵治療的患者。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)同意，患者或家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將186例患者分為聯(lián)合用藥組(聯(lián)合組)與二甲雙胍組，每組93例。二甲雙胍組服用二甲雙胍片(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054790)治療，初始劑量500 mg/次，1次/d，3 d后增加至1 000 mg，2次/d。聯(lián)合組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037)皮下注射治療，初始劑量為0.6 mg，1次/d，3 d后增加至1.2 mg。所有患者均治療12周。研究開(kāi)始時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行積極生活方式干預(yù)。要求患者降低食物熱量至500～800 kcal/d，食物中超過(guò)50%為低血糖指數(shù)碳水化合物，20%蛋白質(zhì)和30%單不飽和脂肪和多不飽和脂肪，飽和脂肪含量低于10%。鼓勵(lì)患者每天增加纖維、全谷物、谷物、水果和蔬菜攝入，并進(jìn)行每天至少30 min中等強(qiáng)度的身體活動(dòng)。在藥物治療1個(gè)月后給予患者IVF手術(shù)。

1.3 IVF治療 以GnRH-A短方案作為患者的促排卵方案。根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)卵泡刺激素、基礎(chǔ)卵泡數(shù)給予患者果納芬150～225 IU/d皮下注射，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到14 mm時(shí)，給予患者西曲瑞克(Merck Serono Europe Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào) H20140476)皮下注射，劑量0.25 mg/d，直至人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)注射日。通過(guò)B超監(jiān)測(cè)患者卵泡直徑和數(shù)量，如果直徑為16～18 mm的卵泡數(shù)量>3個(gè)，則停止注射GnRH-A。給予患者HCG肌注治療，劑量5 000～10 000 IU，34～36 h后在陰道超聲引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺取卵，受精2～3 d后在超聲引導(dǎo)下取出1～5個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎，并經(jīng)宮頸進(jìn)行胚胎移植(Embryo transfers，ET)。移植后給予患者注射黃體酮以進(jìn)行黃體支持，劑量60 mg/d。移植2周后抽血HCG或驗(yàn)?zāi)蛞源_定患者是否妊娠，臨床妊娠是指胚胎移植6～7周后采用B超見(jiàn)到患者原始胎心管搏動(dòng)或孕囊。

1.4 指標(biāo)檢測(cè) 收集患者的臨床資料，包括患者在基線(xiàn)期的不孕史數(shù)據(jù)，基線(xiàn)期與治療后的人體測(cè)量參數(shù)、內(nèi)分泌參數(shù)、體脂分布參數(shù)及治療后的IVF結(jié)果。基線(xiàn)期不孕史數(shù)據(jù)包括年齡、不孕期、既往CC與芳香酶抑制劑(Aromatase inhibitors，AI)用藥史、腹腔鏡治療史；人體測(cè)量參數(shù)包括體重、BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量、體積及面積。代謝參數(shù)包括穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素、餐后2 h胰島素。內(nèi)分泌參數(shù)包括游離睪酮(Free testosterone，F(xiàn)T)、總睪酮(Total testosterone，TT)、性激素結(jié)合球蛋白(Sex hormone-binding globulin，SHBG)及雄烯二酮。采用雙能量X射線(xiàn)骨密度儀(Dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測(cè)量患者脂肪含量。采用標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖氧化酶法測(cè)定患者血糖，采用免疫放射測(cè)定法測(cè)量患者胰島素水平。HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。糖耐量受損(Impaired glucose tolerance，IGT)是指口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(Oral glucose tolerance test，OGTT)2 h后血漿血糖值為7.8～11.1 mmol/L。采用西門(mén)子Immulite 2000分析儀測(cè)定FT、TT、SHBG、雄烯二醇及胰島素水平。成熟卵母細(xì)胞是指減數(shù)分裂中期Ⅱ(MⅡ)卵母細(xì)胞，主要表現(xiàn)為出現(xiàn)卵周隙，胞質(zhì)均勻，可見(jiàn)第一極體。未成熟卵母細(xì)胞是指生殖泡卵母細(xì)胞和減數(shù)分裂數(shù)分裂中期Ⅰ(MⅠ)卵母細(xì)胞。受精率=受精數(shù)/獲卵數(shù)，卵母細(xì)胞閉鎖率=退化卵母細(xì)胞數(shù)/獲卵數(shù)，卵母細(xì)胞未成熟率=未成熟卵母細(xì)胞數(shù)/獲卵數(shù)，囊胚形成率=形成的囊胚數(shù)/轉(zhuǎn)入囊胚培養(yǎng)的胚胎數(shù)，胚胎種植率=著床胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)，根據(jù)Gardner囊胚分級(jí)系統(tǒng)對(duì)形成的囊胚進(jìn)行分級(jí)。妊娠診斷在HCG給藥14 d后通過(guò)β-HCG血清測(cè)定，在ET 4周后通過(guò)經(jīng)陰道超聲檢查來(lái)進(jìn)行。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)。累計(jì)妊娠率=所有妊娠患者數(shù)量/患者總數(shù)。治療結(jié)束后，對(duì)患者進(jìn)行12個(gè)月隨訪(fǎng)，記錄患者自然妊娠情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者人口特征與基線(xiàn)結(jié)果比較 共納入186例不孕的PCOS患者，患者年齡27～38歲，平均(30.7±4.3)歲，患者不孕期平均(54.6±22.3)個(gè)月，所有患者均經(jīng)一線(xiàn)減重治療失敗。二甲雙胍組與聯(lián)合組患者基線(xiàn)期人體測(cè)量參數(shù)、代謝參數(shù)、內(nèi)分泌參數(shù)、不孕史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1～表3。

表1 兩組患者不孕史比較

2.2 兩組患者人體測(cè)量參數(shù)變化比較 治療后，聯(lián)合組與二甲雙胍組患者體重均較基線(xiàn)期顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.65，P<0.01;t=4.05,P<0.01)。二甲雙胍組和聯(lián)合組患者體重分別下降(5.98±5.03)kg和(7.52±3.90)kg。與二甲雙胍組比較，聯(lián)合組患者體重較基線(xiàn)降低值顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.33，P=0.02)。186例患者中，有117例(62.9%)患者是3個(gè)月內(nèi)減重超過(guò)5%的高反應(yīng)者[聯(lián)合組64例(68.8%)，二甲雙胍組53例(57.0%)，χ2=2.79，P=0.10]。沒(méi)有患者體重增加。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者基線(xiàn)期和治療后的人體測(cè)量特征比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

治療后，二甲雙胍組和聯(lián)合組患者BMI與腰圍均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。二甲雙胍組和聯(lián)合組患者BMI分別降低(2.15±1.71)kg/m2和(2.87±1.46)kg/m2，聯(lián)合組患者BMI降低值較二甲雙胍組顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.68，P<0.01)。治療后，二甲雙胍組和聯(lián)合組患者腰圍值分別降低(8.47±6.33)cm和(11.8±9.13)cm，聯(lián)合組患者腰圍降低值較聯(lián)合組顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.96，P<0.01)。見(jiàn)表2。 DXA測(cè)量結(jié)果表明，兩組患者內(nèi)臟脂肪含量、體積和面積均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在3個(gè)月時(shí)，兩組的平均內(nèi)臟脂肪組織面積均降至160 cm2以下，二甲雙胍組與治療組內(nèi)臟脂肪組織面積平均值分別為(144.83±14.81)cm2與(143.85±15.20)cm2，160 cm2是與女性心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)閾值。

2.3 兩組患者代謝參數(shù)變化比較 在研究開(kāi)始時(shí)，35例(二甲雙胍組13例，聯(lián)合組22例)患者發(fā)生IGT。治療后,聯(lián)合組有21例患者對(duì)葡萄糖負(fù)荷的反應(yīng)恢復(fù)正常。治療后，聯(lián)合組HOMA-IR指標(biāo)較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.19，P=0.03)。與二甲雙胍組比較，聯(lián)合組HOMA-IR指標(biāo)差值大于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.47，P=0.02)。 治療后，聯(lián)合組空腹血糖和餐后2 h血糖均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.80、2.66，P<0.01)。與二甲雙胍組比較，聯(lián)合組空腹血糖和餐后2 h血糖差值大于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.15，t=8.63，P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者內(nèi)分泌參數(shù)變化比較 治療后，二甲雙胍組與聯(lián)合組患者的SHBG均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.30,P=0.03;t=2.72，P<0.01)，但兩組SHBG差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.85，P=0.07)。見(jiàn)表3。

2.5 兩組患者妊娠和IVF參數(shù) 聯(lián)合組中93例患者有64例(68.8%)在1年內(nèi)妊娠。7例患者在治療后立即自然妊娠，42例在IVF手術(shù)后妊娠，15例在IVF失敗后自然妊娠。二甲雙胍組93例患者有35例(37.6%)在1年內(nèi)妊娠，6例在治療后立即妊娠，14例在接受IVF手術(shù)后妊娠，15例在IVF失敗后自然妊娠。與二甲雙胍組比較，聯(lián)合組的臨床妊娠率(χ2=30.42，P<0.01)和累計(jì)妊娠率(χ2=18.16，P<0.01)顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組間總Gn劑量、獲卵數(shù)、成熟、受精和退化的卵母細(xì)胞數(shù)、胚胎數(shù)、第5天胚胎數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者基線(xiàn)期和治療后的內(nèi)分泌參數(shù)比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

表4 兩組患者IVF治療結(jié)果比較

2.6 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 二甲雙胍組患者發(fā)生惡心6例、腹瀉7例，聯(lián)合組患者發(fā)生惡心11例、腹瀉10例。兩組患者惡心與腹瀉發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.56，P=0.21；t=0.58，P=0.45)，利拉魯肽的低劑量和逐漸滴定降低了胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率。

3 討論

本研究結(jié)果表明，低劑量利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖不孕的PCOS患者進(jìn)行短期干預(yù)，可以顯著提高患者的臨床妊娠率和累計(jì)妊娠率，并顯著降低患者的體重、內(nèi)臟脂肪、代謝和內(nèi)分泌參數(shù)，但沒(méi)有顯著提高患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。目前的國(guó)際指南推薦肥胖女性自然妊娠前或IVF手術(shù)前減輕體重，但缺乏減重最佳幅度和時(shí)間的數(shù)據(jù)。一些前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)價(jià)了肥胖育齡婦女接受IVF前進(jìn)行短期減重的情況，而關(guān)于IVF妊娠結(jié)果的研究較少。Sim等[15]的研究評(píng)價(jià)了減重干預(yù)對(duì)肥胖婦女妊娠率的影響，結(jié)果顯示，減重組在飲食、運(yùn)動(dòng)和行為支持下的臨床妊娠率和活產(chǎn)率更高(48%vs.14%，P<0.01；44%vs.14%，P=0.02)。Espinós等[16]的研究表明，減重后的PCOS患者累計(jì)活產(chǎn)率顯著提高(61.9%vs.30%)。在一項(xiàng)對(duì)澳大利亞的非PCOS肥胖患者研究中，患者通過(guò)科學(xué)飲食和運(yùn)動(dòng)在5～9周內(nèi)減重(3.8±3.0)kg，干預(yù)組和對(duì)照組的臨床妊娠率和活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，妊娠率增加與腰圍降低有關(guān)[17]。但Mutsaerts等[18]的一項(xiàng)有290例肥胖女性參與的多中心研究顯示，IVF之前減重未能改善生殖結(jié)果。

本研究中，聯(lián)合組中68.8%的女性和二甲雙胍組中57.0%的女性在通過(guò)12周的藥物干預(yù)和生活方式改變減重超過(guò)5%。二甲雙胍組患者平均減少(6.98±6.03)kg，而聯(lián)合組患者減少(7.52±3.90)kg。聯(lián)合組的減重幅度與之前的研究結(jié)果一致，二甲雙胍組的減重幅度超出預(yù)期，因?yàn)槭褂枚纂p胍的PCOS肥胖女性有記錄的最大絕對(duì)減重約為2.7 kg，小于體重的5%。本研究中二甲雙胍組患者減重幅度更大，其原因可能是本研究中內(nèi)分泌學(xué)醫(yī)生和婦科醫(yī)生等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)通過(guò)教育，讓患者認(rèn)識(shí)到與母親肥胖相關(guān)的妊娠和胎兒風(fēng)險(xiǎn)，極大地提高了患者改變生活方式的積極性。

目前關(guān)于胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)類(lèi)似物對(duì)不孕患者生殖影響的研究較少。利拉魯肽可能通過(guò)幾種不同的機(jī)制影響患者生殖系統(tǒng)，減重是其中最重要的機(jī)制之一。Liu等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周的前瞻性隨機(jī)臨床研究，比較了176例接受短效GLP-1RA艾塞那肽(Exenatide，Exe)和二甲雙胍的PCOS超重/肥胖女性的妊娠情況，結(jié)果表明，短期Exe治療與體重顯著減輕[(4.29±1.29)kg vs.(2.28±0.55)kg，P<0.001]、總脂肪減少百分比、IR改善和月經(jīng)頻率提高有關(guān)，Exe治療患者12周內(nèi)的自然妊娠率顯著高于二甲雙胍治療患者(43.60%vs.18.70%)。其研究提示減重改善了月經(jīng)周期和排卵的機(jī)制，并主要通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪和改善胰島素敏感性實(shí)現(xiàn)。

利拉魯肽的第2種作用機(jī)制是通過(guò)減重改善患者IR來(lái)提高患者臨床妊娠率。相關(guān)研究深入評(píng)價(jià)了IR和高胰島素血癥在PCOS疾病中的作用，結(jié)果表明，IR和高胰島素血癥在PCOS和無(wú)排卵的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用[20]。胰島素可通過(guò)增加卵巢雄激素分泌來(lái)增強(qiáng)黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)的作用。胰島素還能夠抑制肝臟分泌SHBG，促進(jìn)睪酮水平提高。胰島素敏感性的改善在卵巢功能恢復(fù)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[1,21]。在本研究中，聯(lián)合組HOMA-IR指標(biāo)顯著降低，二甲雙胍組和聯(lián)合組中SHBG的增加降低了雄激素的生物利用度。兩組患者大多數(shù)雄激素均有所下降，不過(guò)降低值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管兩組患者內(nèi)臟脂肪組織和雄激素生物利用度的降低程度相似，但聯(lián)合組對(duì)臨床妊娠率的影響更顯著。這一結(jié)果提示，利拉魯肽對(duì)生殖潛力的影響超過(guò)了減重和IR改善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1通過(guò)下丘腦-垂體系統(tǒng)參于生殖系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，側(cè)腦室注射GLP-1可提高大鼠血漿LH水平[22]。近期的一項(xiàng)大鼠研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)情周期中大鼠GLP受體在下丘腦、垂體和卵巢的表達(dá)發(fā)生變化。在發(fā)情前用天然GLP-1緊急治療，可使大鼠LH變化幅度加倍并導(dǎo)致黃體期黃體酮增加。這些變化增加了成熟格雷夫氏卵泡數(shù)量，提高了大鼠生殖能力。但應(yīng)用EXE治療具有與GLP-1相反的作用，可使LH波動(dòng)降低50%。下丘腦-垂體軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)可使月經(jīng)周期更加規(guī)律，促進(jìn)排卵，并調(diào)節(jié)饑餓感和飲食習(xí)慣。研究假設(shè)GLP-1參與了下丘腦-垂體系統(tǒng)中這兩種活動(dòng)的耦合，并作為生殖系統(tǒng)的代謝信號(hào)。在空腹48 h后，垂體LH迅速減少時(shí)，大鼠的下丘腦GLP-1水平顯著降低。重新喂食后，GLP-1有恢復(fù)正常的趨勢(shì)，可能有助于恢復(fù)LH分泌[23]。

動(dòng)物研究表明，由于在子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)層中被誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，糖尿病與子宮內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)和功能的變化相關(guān)[21]。被誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜改變可能導(dǎo)致植入失敗、妊娠失敗和胎盤(pán)缺陷，這在PCOS患者中較為常見(jiàn)。子宮內(nèi)膜基質(zhì)纖維化和變性增加在糖尿病大鼠中得到證實(shí)，短效GLP-1類(lèi)似物Exe改善了動(dòng)物模型中的子宮內(nèi)膜功能。其所觀察到的Exe效應(yīng)可能主要是由于拮抗氧化應(yīng)激和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β水平降低減少了子宮內(nèi)膜的纖維化。

研究表明，GLP-1 RA在2型糖尿病患者和無(wú)糖尿病的肥胖患者中有著良好的8年風(fēng)險(xiǎn)-效益平衡。有關(guān)人類(lèi)在妊娠期間應(yīng)用GLP-1 RA的研究較少，這些研究均為單一的病例報(bào)告，例如Artunc-Ulkumen等[24]的研究顯示，妊娠13周的患有2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽后妊娠結(jié)果正常。Yang等[25]的病例報(bào)告報(bào)道了1例患有PCOS和IR的超重女性應(yīng)用GLP-1 RA Exe進(jìn)行短期的孕前干預(yù)，患者成功自然妊娠，治療過(guò)程中Exe沒(méi)有引起患者的藥物不良反應(yīng)。Liu等[19]的臨床研究評(píng)價(jià)使用Exe進(jìn)行妊娠前干預(yù)對(duì)超重/肥胖PCOS患者的生殖和代謝功能的影響，結(jié)果表明，Exe沒(méi)有發(fā)生重大的安全性問(wèn)題。利拉魯肽在2型糖尿病和肥胖受試者中具有良好的短期安全性，因此用其對(duì)PCOS受試者進(jìn)行短期孕前治療是可行的。

二甲雙胍是肥胖糖尿病患者臨床治療的一線(xiàn)藥物，其既有降糖作用，也有顯著的降低體重的作用，但是關(guān)于二甲雙胍減重的機(jī)制目前還不清楚，其中可能的機(jī)制包括：①實(shí)驗(yàn)室研究表明，二甲雙胍加入到含有脂肪前體細(xì)胞培養(yǎng)基后，蘇氨酸上的AMP蛋白激酶被磷酸化，進(jìn)而破壞了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的聚集，抑制了脂肪的合成；②二甲雙胍可以激活棕色脂肪的P44/P41MAPK，進(jìn)而減少了瘦素分泌，并最終達(dá)到對(duì)食欲的抑制作用。這一效應(yīng)有劑量依賴(lài)性，與PI3K完全不相關(guān)[26]。本研究顯示，以二甲雙胍為基礎(chǔ)用藥，同時(shí)聯(lián)合利拉魯肽患者的減重效果更好。利拉魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，最初是作為降糖藥物上市的。利拉魯肽能夠特異性地結(jié)合胰島B細(xì)胞上的GLP-1受體，并激活G蛋白信號(hào)通路，進(jìn)一步活化環(huán)磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，激活依賴(lài)cAMP的蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)，PKA可以使蛋白質(zhì)磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體分泌胰島素，這些蛋白質(zhì)在葡萄糖轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起到關(guān)鍵作用。同時(shí)，利拉魯肽可以磷酸化和活化CREB核轉(zhuǎn)錄因子，使CREB結(jié)合胰島素原基因啟動(dòng)子區(qū)的關(guān)鍵DNA序列，提高了胰島素原基因的轉(zhuǎn)錄效率，促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄到胰島素的生物合成作用。另外，利拉魯肽具有較長(zhǎng)的半衰期，每天僅需要注射1次，能夠最大限度地降低患者的痛苦[27]。 綜上所述，低劑量利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重不孕的PCOS患者進(jìn)行短期干預(yù)，可以顯著提高患者的臨床妊娠率和累計(jì)妊娠率，并顯著降低了PCOS患者的體重、內(nèi)臟脂肪組織，沒(méi)有顯著增加患者的藥物不良反應(yīng)。