蘇 瑩,陳競芳,卓志強,洪少賢,李明珍,蘇藝靈

0 引言

幽門螺桿菌(HelicobacterPylori,H.pylori)是一種革蘭陰性、螺旋狀、微需氧菌，是具有高感染率的慢性感染性致病菌。H.pylori可通過口-口和糞-口途徑傳播，京都共識指出，H.pylori感染是一種傳染性疾病[1]。研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染率居高不下，是全球最常見的感染源之一，大部分成人H.pylori感染是在兒童階段獲得，并呈持續(xù)感染[2-3]。發(fā)展中國家兒童是H.pylori感染的高危人群。在我國，農(nóng)村地區(qū)H.pylori平均感染率(66%)高于城市(47%)[4]。H.pylori感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的重要致病因素，并被WHO列為I類致癌因子，少數(shù)H.pylori感染患者可發(fā)生胃癌或胃黏膜相關(guān)淋巴組織瘤(1%)[5]。目前大量研究表明，根除H.pylori可以顯著降低胃癌的發(fā)生率。

隨著H.pylori耐藥現(xiàn)象及耐藥菌株逐漸增多，H.pylori根除成功率逐步降低[6]。H.pylori對甲硝唑的耐藥率高達49.2%，對克拉霉素的耐藥率為34.9%，阿莫西林較少發(fā)生耐藥[7]。

本文評價兒童患者中抗H.pylori感染的4種方案的療效，旨在尋找根除H.pylori感染的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2017年4月至2019年3月我院消化內(nèi)科有消化道癥狀的患兒共498例，最終診斷H.pylori感染患兒200例。(1)納入標準：①年齡6～12 歲。②13C-尿素呼氣試驗(13C-UBT)陽性。③胃鏡檢查及胃黏膜組織活檢：快速尿素酶試驗和(或)胃黏膜組織切片HP染色陽性。④既往未接受過 HP根除治療。(2)排除標準：①年齡<6歲或>12歲；②對本研究藥物(奧美拉唑、阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素、枸櫞酸鉍劑)有過敏史者；③近1個月內(nèi)曾應(yīng)用過H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、鉍劑或抗生素類藥物者；④有嚴重心、肝、肺、腎功能不全者；⑤長期應(yīng)用非甾體類抗炎或激素類藥物者；⑥消化道大出血或穿孔、幽門梗阻等，既往有胃、十二指腸手術(shù)史者。(3)剔除標準：①依從性差者；②治療期間出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)；③治療期間出現(xiàn)病情加重或并發(fā)癥者及其他疾病干擾觀察結(jié)果；④失訪者或拒絕繼續(xù)試驗者。

1.2 方法 納入200例H.pylori感染患兒，隨機分成4組(見表1)：A組(52例)：奧美拉唑、阿莫西林聯(lián)合克拉霉素混懸液；B組(51例)：奧美拉唑、阿莫西林聯(lián)合甲硝唑；對阿莫西林過敏患兒進入C組(45例)：奧美拉唑、甲硝唑聯(lián)合克拉霉素混懸液；D組(52例)：奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素混懸液聯(lián)合枸櫞酸鉍劑。療程均為14 d：阿莫西林 50 mg/(kg·d)(最大劑量1 g，2次/d)；甲硝唑20 mg/(kg·d)(最大劑量0.5 g，2次/d)；克拉霉素15～20 mg/(kg·d)(最大劑量0.5 g，2次/d)；鉍劑：枸櫞酸鉍劑(>6歲)，6～8 mg/(kg·d)(餐前口服，2次/d)；質(zhì)子泵：奧美拉唑，0.6～1.0 mg/(kg·d)，空腹口服。所有患兒在治療期間及停藥4周內(nèi)均未使用其他藥物，日常生活與他人嚴格分餐。

表1 H.pylori感染根治的4種治療方案

1.3 H.pylori感染的檢測13C-UBT使用HY-IREXB型13C呼氣檢測儀。13C-UBT診斷試劑盒(北京勃然制藥有限公司)用法用量：①受檢患兒禁食2 h以上;②在貼有標簽紙的2個氣袋上填好所需資料;③受檢患兒維持正常呼氣，將氣體吹進氣袋，直至氣袋飽滿，并立即扭緊氣袋蓋，此收集的為0分鐘呼氣;④用80～100 ml涼飲用水送服尿素[13C]顆粒后靜坐30 min，按步驟3收集呼氣;⑤在相應(yīng)的儀器上進行13CO2檢測，以30 min時樣品中所測13C-CO2的δ‰減去0分鐘的呼氣樣品δ‰值，即檢測值=δ‰(30 min)-δ‰(0 min)。

檢測值(Delta over baseline,DOB)≥ 4±0.4為13C-UBT陽性，提示H.pylori感染陽性?？笻.pylori感染治療完成4周后，復(fù)測13C-UBT，結(jié)果陰性者為H.pylori根除。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本組共計198例完成治療方案，1例患兒未規(guī)律服藥而剔除，1例失訪。納入6～12歲患兒平均年齡(8.53±1.95)歲。男102例(51.52%)，女96例(48.28%)。四組患兒的年齡、性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 四組患兒的一般資料

2.2 臨床療效比較 四組治療方案對H.pylori感染根除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以奧美拉唑、阿莫西林聯(lián)合克拉霉素混懸液組和奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素混懸液聯(lián)合枸櫞酸鉍劑組的療效較好，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.64)。見表3。

表3 四組患兒的根除率比較

3 討論

H.pylori感染可引起消化不良、慢性腹瀉及復(fù)發(fā)性腹痛等消化道癥狀[8]。一旦感染難以自然清除，可導(dǎo)致其終身感染，這與細菌的免疫逃逸策略相關(guān)[9]。兒童階段行H.pylori根除治療可降低成人消化性潰瘍及胃癌的發(fā)生。然而近年來隨著H.pylori耐藥株不斷出現(xiàn)，臨床治療根除率有逐漸下降趨勢。一項研究匯總了2002-2010年10個國家兒童的抗H.pylori感染抗生素耐藥率分別為：克拉霉素(13.9%～84.9%)、阿莫西林(0～59%)、甲硝唑(4%～95%)[10]。有報道，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為34.9%～84.9%、0～6.2%和49.2%～61.6%[7,11]。隨著H.pylori耐藥菌株的增多，需要對治療方案做出新的評價。

本研究中用于根除H.pylori的4種治療方案根除率均≥80%，A、D組治療方案療效穩(wěn)定、根除率>90%。H.pylori對阿莫西林耐不易產(chǎn)生耐藥，對甲硝唑、克拉霉素的耐藥率呈增長趨勢[12]。在H.pylori高耐藥率背景下，鉍劑四聯(lián)方案的療效得到重視。由于鉍劑存在神經(jīng)毒性，長期服用鉍劑可引起鉍劑相關(guān)性腦病。一項關(guān)于鉍劑安全性的薈萃分析表明，在根除H.pylori治療方案中，短期(1～2周)服用鉍劑安全性較高[13]。2016年Maastricht-V/Florcnce共識表明，鉍劑四聯(lián)根除方案在克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率高(大于15%)的地區(qū)推薦為首選方案[14]。鉍劑+PPI+阿莫西林+克拉霉素14 d療程的方案可在較大程度上克服克拉霉素耐藥[15]。2016年加拿大多倫多共識指南也推薦鉍劑四聯(lián)方案為一線抗H.pylori方案[16]。在克拉霉素耐藥低地區(qū)，首選標準三聯(lián)療法。若青霉素過敏者，推薦質(zhì)子泵、甲硝唑聯(lián)合克拉霉素[14]。在本研究中，標準三聯(lián)方案根除效果與鉍劑四聯(lián)方案相仿，由于三聯(lián)用藥所需費用較少、不良反應(yīng)少及患兒依從性好等特點，故標準三聯(lián)根除方案為首選方案。C方案H.pylori根除率為80%，青霉素過敏者推薦C組治療方案，與指南結(jié)果一致。若初始根除治療失敗后，由于易產(chǎn)生耐藥，原則上不重復(fù)應(yīng)用甲硝唑和克拉霉素。臨床選擇初始治療方案需要根據(jù)年齡、既往抗菌藥物應(yīng)用史、藥物過敏史、經(jīng)濟效益及不良反應(yīng)等因素綜合考慮。對于初次根除治療失敗的患兒，需了解其用藥依從性，有條件者可行藥敏試驗選擇有效的抗生素。

綜上所述，奧美拉唑、阿莫西林聯(lián)合克拉霉素混懸液方案為本研究的最佳方案，有較大的臨床實踐意義。