郭少卿，韓 峰，謝麗莎

（石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司，河北石家莊 051430）

咖啡因是一種重要的黃嘌呤類化合物，具有中樞神經(jīng)興奮作用，廣泛的應(yīng)用于食品、藥品等行業(yè)?？Х纫虻暮铣晒に囍饕怯芍虚g體茶堿鈉鹽進(jìn)行甲基化制備而成。目前，工業(yè)上多數(shù)使用的甲基化方法（后文中簡稱“原工藝”）主要有以下步驟：向甲基化反應(yīng)罐中加入備好的茶鈉料液，用硫酸調(diào)pH為8～10，之后流加硫酸二甲酯和離子膜液堿，使反應(yīng)液保持pH為在8～10，保溫30min。保溫結(jié)束后，升溫使物料溶解，將料液打入結(jié)晶罐，降溫結(jié)晶。

原工藝存在諸多不足：由于甲基化反應(yīng)罐體較大，易造成物料混合局部不均勻，造成硫酸二甲酯消耗量較大。硫酸二甲酯屬高毒類有機(jī)化合物，原工藝不能有效實(shí)現(xiàn)人機(jī)分離。

近年來，各學(xué)者和企業(yè)致力于提升甲基化反應(yīng)收率的研究[1]，主要從改變反應(yīng)體系及使用綠色環(huán)保的碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯進(jìn)行反應(yīng)這兩個(gè)方面進(jìn)行研究。單彬等[2]在系統(tǒng)中添加了相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基氯化銨，能夠使反應(yīng)收率提高至95%，但增加相轉(zhuǎn)移催化劑對后續(xù)的除雜以及成品原料藥中雜質(zhì)的控制造成了影響。胡彥汝[3]使用新的甲基化劑碳酸二甲酯替代硫酸二甲酯，可將收率提高至97.84%，但實(shí)驗(yàn)過程中需加入乳化劑和催化劑等，后續(xù)需將增加的乳化劑、催化劑除去，增加了后續(xù)的處理工藝，并且其催化劑及乳化劑的殘留會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，故其工業(yè)化難度大。

以上文獻(xiàn)中的報(bào)道均為間歇式反應(yīng)，雖然報(bào)道收率不低，但由于批次間差異大，自動化水平低，勞動強(qiáng)度高，隨著大工業(yè)逐漸向自動化連續(xù)化的時(shí)代邁進(jìn)，茶堿鈉鹽甲基化生產(chǎn)也需要開發(fā)一種高效、安全的甲基化工藝，以彌補(bǔ)現(xiàn)有工藝不足。

1 實(shí)驗(yàn)

1）實(shí)驗(yàn)原料：茶堿鈉鹽，硫酸二甲酯，液堿等。

2）實(shí)驗(yàn)設(shè)備：茶堿鈉鹽溶解罐、高效混合器、結(jié)晶罐、固液分離器、干燥器等。

2 實(shí)驗(yàn)步驟

1）首先將茶堿鈉鹽固體加水，配置成固體含量18%的茶堿鈉鹽料液；

2）將茶堿鈉鹽料液與一定量的硫酸二甲酯同步注入連續(xù)混合反應(yīng)器內(nèi)，通過調(diào)節(jié)流速，控制反應(yīng)溫度，使兩種原料在高效混合器中得到充分的融合及高效快速的反應(yīng)；

3）過程中同時(shí)用液堿調(diào)節(jié)pH，使pH穩(wěn)定在8～10，兩者經(jīng)反應(yīng)后流出高效混合器，得到咖啡因溶液；

4）步驟3）中得到的咖啡因溶液進(jìn)入結(jié)晶罐冷卻結(jié)晶，降溫至20℃，固液分離，干燥，得到咖啡因。

3 流程圖

工藝流程見圖1。

圖1 工藝流程

4 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及分析

實(shí)驗(yàn)中原料硫酸二甲酯和茶堿鈉鹽的摩爾比以及兩種原料加入高效混合器的速度是對反應(yīng)混合程度以及反應(yīng)收率影響較大的兩個(gè)主要因素。通過實(shí)驗(yàn)，對兩者進(jìn)行了分析。

1）硫酸二甲酯與茶鈉的摩爾比對反應(yīng)收率的影響

硫酸二甲酯與茶鈉反應(yīng)，使得茶鈉發(fā)生甲基化生成咖啡因，若硫酸二甲酯的用量較低則反應(yīng)不完全，收率低，若硫酸二甲酯的用量較高則造成原料的浪費(fèi)，增加成本。

表1 硫酸二甲酯與茶鈉的摩爾比對反應(yīng)收率的影響

如表1所示，隨著硫酸二甲酯的增多，收率呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，當(dāng)硫酸二甲酯∶茶鈉=1.3∶1時(shí)收率最高。

2）茶鈉與硫酸二甲酯的流速比對反應(yīng)收率的影響

茶鈉與硫酸二甲酯共同加入高效混合器中，兩者的流速比決定了反應(yīng)體系的pH變化，流速比大則pH高，流速比小則pH偏低，對液堿的用量及反應(yīng)體系pH的穩(wěn)定有很大的影響，從而影響反應(yīng)的收率。

如表2所示，茶鈉與硫酸二甲酯的流速比為13∶1時(shí)，收率最高。

表2 茶鈉與硫酸二甲酯的流速比對反應(yīng)收率的影響

3）高效混合器中的混合時(shí)間對反應(yīng)的影響

茶鈉料液和硫酸二甲酯在高效混合器中的混合時(shí)間對反應(yīng)的影響很大。當(dāng)茶鈉料液和硫酸二甲酯流速高時(shí)，在混合器中相互接觸和反應(yīng)的時(shí)間縮短，管道溫度明顯降低，反應(yīng)不完全，茶鈉殘留不合格，收率低；反之，隨著茶鈉料液、硫酸二甲酯流速的降低，兩者在高效混合器中接觸和反應(yīng)的時(shí)間延長，反應(yīng)完全，茶鈉殘留合格。

如表3所示，當(dāng)混合時(shí)間大于60min時(shí)能夠保證反應(yīng)完全，茶鈉殘留合格。

表3 高效混合器中的混合時(shí)間

綜上所述，茶堿鈉鹽甲基化的最優(yōu)工藝為：13%的茶堿鈉鹽料液與硫酸二甲酯以1∶1.3的物料配比，同步加入高效混合器中，保持流速比13∶1，保證60min以上混合時(shí)間，并同時(shí)用30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8～10?？刂品磻?yīng)溫度為50℃。流出物料進(jìn)入結(jié)晶罐冷卻結(jié)晶。當(dāng)溫度降至20℃以下，進(jìn)行固液分離，之后干燥得到粗品咖啡因。

5 結(jié)論

使用高效混合器進(jìn)行甲化的連續(xù)化實(shí)驗(yàn)，能夠?qū)崿F(xiàn)反應(yīng)物料間的高效混合，降低了硫酸二甲酯用量，節(jié)約反應(yīng)時(shí)間，且實(shí)現(xiàn)自動化、連續(xù)化生產(chǎn)。獲得的有益效果如下：

1）達(dá)到減少原料用量的目標(biāo)

每批可減少原料茶堿鈉鹽及硫酸二甲酯用量40%左右。

2）新工藝咖啡因平均收率明顯提高

新工藝咖啡因粗品收率可達(dá)到98%以上，原工藝收率僅為80%。

3）節(jié)省人力

實(shí)現(xiàn)了連續(xù)化、自動化生產(chǎn)，有效實(shí)現(xiàn)了人機(jī)分離。由原來的間歇式罐式反應(yīng)器需要人員手動控制按鈕以及閥門變?yōu)檫B續(xù)自動化生產(chǎn)。新工藝的人工需求只有現(xiàn)行工藝的20%，對人工的需求大大降低。所有物料的加入均為自動化配料進(jìn)入，減少了人工的手動操作。新工藝所選用設(shè)備密閉性更好，避免了反應(yīng)原料向四周逸散，杜絕了VOCs排放，實(shí)現(xiàn)了具有高效、安全、環(huán)保、收率更高等優(yōu)點(diǎn)。

4）提高產(chǎn)品質(zhì)量

產(chǎn)品質(zhì)量均一，消除了批間差異。本發(fā)明沒有增加新的原材料或輔料，不會對后續(xù)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。

使用高效混合器實(shí)現(xiàn)對茶堿鈉鹽甲基化連續(xù)化的反應(yīng)，能夠給咖啡因生產(chǎn)過程的其他工序帶來啟示，并可通過運(yùn)用其他連續(xù)化設(shè)備實(shí)現(xiàn)咖啡因生產(chǎn)全過程的自動和連續(xù)化。