王 猛 李湘奇

山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科，山東 泰安 271000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，2018年乳腺癌占全球新發(fā)癌癥病例的11.6%，占女性新發(fā)癌癥病例高達24.2%，占女性癌癥死亡病例達15%，并呈逐年上升的趨勢，嚴重威脅女性的生命健康[2]。晚期乳腺癌更是影響乳腺癌患者生存和死亡的主要原因，有研究[3-4]顯示，4%～6%的乳腺癌患者診斷時即為晚期乳腺癌,而在接受輔助治療的早期患者中,30%～40%會發(fā)展為晚期乳腺癌,晚期乳腺癌患者中位生存時間為2～3年,只有約20%的患者生存期可超過5年。目前，我國有關晚期乳腺癌治療的相關研究仍較少，且存在較多爭議，因此，對晚期乳腺癌治療的相關研究十分必要。本研究收集山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科2013年8月至2016年7月期間晚期乳腺癌患者共45例，分析其臨床病理特征和治療方式，了解晚期乳腺癌患者的臨床病理特征分布，探究其轉移特點、影響預后的因素和治療，以期能夠為晚期乳腺癌的規(guī)范化綜合治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料標準

診斷標準為[5]:(1)發(fā)現(xiàn)時已較晚，無法直接行手術治療的患者，包括乳腺腫塊超過5 cm的T3期病變，直接侵犯皮膚和/或胸壁(肋骨、肋間肌及前鋸肌)的T4期病變，或轉移至腋窩淋巴結，甚至鎖骨上、下及內乳區(qū)淋巴結，以及已出現(xiàn)有彼此融合或與周圍組織黏連的腫大淋巴結的N2、N3期病變。(2)初診時已有遠處轉移，或者接受手術、輔助治療，經(jīng)過一段無病生存期后，有局部復發(fā)及遠處轉移等情況出現(xiàn)的患者。

納入標準：2013年8月1日—2016年7月31日于山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科確診并接受晚期乳腺癌治療的患者。

排除標準：早期乳腺癌、妊娠期乳腺癌、合并其他惡性腫瘤(如肺癌，肝癌、骨腫瘤、腦腫瘤、胃腸道腫瘤等)的乳腺癌、病例資料不全的患者。

1.2 收集內容

晚期乳腺癌患者臨床病理特征，包括年齡、性別、月經(jīng)狀況、轉移灶情況、病理類型、分子分型、治療情況(治療方案)及患者生存情況。

1.3 病例收集及隨訪

采取查閱病歷、電話、信件、郵件、微信等隨訪方式對患者及家屬進行隨訪，收集臨床資料。所有病例均接受至少1次以上的隨訪，以確診時間為起點，死亡或者失訪者按最后1次隨訪時間為終點，隨訪時間截止為2019年7月31日。

1.4 統(tǒng)計學處理

查閱病歷，整理數(shù)據(jù)，將病歷資料量化賦值變成數(shù)據(jù)資料，采用 SPSS 22.0軟件系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)分析，不同的組別對比采用χ2檢驗，無進展生存時間采用Kaplan-Merier法分析，并進行 Log-rank檢驗，所有數(shù)據(jù)均以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征

45例晚期乳腺癌患者均為女性，年齡分布為40歲以下9例，41～60歲27例，61歲以上9例；絕經(jīng)前20例，絕經(jīng)后25例；初治晚期乳腺癌8例，復發(fā)轉移37例；轉移部位：胸壁6例，骨轉移9例，同側腋窩淋巴結轉移16例，鎖骨上淋巴結轉移10例，肺轉移24例，肝轉移10例，腦轉移6例。

2.2 病理特征

45例晚期乳腺癌中Luminal A型4例，Luminal B(HER-2陰性)17例，Luminal B(HER-2陽性)10例，Her-2過表達6例，三陰性8例。免疫組化情況：ER陽性26例，PR陽性16例，人表皮生長因子受體-2(Her-2)陽性16例，Ki67>20% 24例。

37例復發(fā)轉移的晚期乳腺癌患者初治時全部行手術治療(乳腺癌改良根治術)并行病理檢查，復發(fā)后，其中的23例重新取病理，對轉移灶進行免疫組化分析，與初治時進行對比，HER-2狀態(tài)、ER/PR表達、Ki-67表達、分子分型，差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表 1。

2.3 治療情況

45例晚期乳腺癌，Luminal A型中2例行內分泌治療，2例內臟轉移(肺、骨、肝均有轉移)廣泛，疾病進展迅速，且有內臟危象(肝、肺功能差)行化療；8例三陰性晚期乳腺癌行化療；Her-2陽性中2例行靶向治療，4例行靶向治療聯(lián)合化療；10例Luminal B(HER-2陽性)型行靶向聯(lián)合內分泌治療；17例Luminal B(HER-2陰性)型行內分泌治療；2例行姑息性乳腺癌切除術；32例局部和區(qū)域復發(fā)、骨轉移患者行放療；9例骨轉移患者給予雙膦酸鹽治療。

2.4 生存情況

隨訪45例患者，截止至2019年7月31日，中位PFS(無進展生存期)為14.5個月，其中40歲以下患者中位PFS為22個月，41～60歲患者中位PFS為14個月，61歲以上患者中位PFS為9個月。3種不同年齡分布患者的PFS差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

LuminalA型的中位PFS為15個月，LuminalB(HER-2陰性)的中位PFS為13個月，LuminalB(HER-2陽性)的中位PFS為22個月，Her-2過表達的中位PFS為13.5個月，三陰性的中位PFS為11個月。各分子亞型的PFS差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 患者復發(fā)時的病理結果與初診時的比較

表2 不同年齡分布的患者預后分析

注：Log-Rank (Mantel-Cox)：χ2=16.678，P=0.000。

3 討 論

晚期乳腺癌包括初治晚期和復發(fā)轉移的乳腺癌，是不可治愈的，治療的目的是使病人能夠較好的生存，擁有較高的生活質量。隨著復發(fā)次數(shù)增加，晚期乳腺癌預后也會越來越差，由于伴有更多的基礎疾病，對治療的耐受程度降低。與此同時，患者本人及家屬對預期壽命和生活質量要求的降低，從而在對待治療的依從性降低，這些共同決定了晚期乳腺癌患者PFS的縮短，預后較差，所以治療中應綜合考慮腫瘤本身(分子分型、轉移部位等)、患者機體狀態(tài)(年齡、月經(jīng)狀況)及現(xiàn)有治療手段等多種因素[6]。

表3 45例不同分子分型乳腺癌患者的預后分析

注：Log-Rank (Mantel-Cox)：χ2=8.618，P=0.071。

乳腺癌在各個年齡階段均可能發(fā)病，收集的45例患者復發(fā)的年齡高峰為40～60歲之間，這與劉俊彥等[7]報道的相近。40歲以下的預后與其他兩組相比較好，且3種不同年齡分布患者的無進展生存時間差異明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？紤]原因可能于青年患者治療意識較強，對腫瘤的認識全面，對治療積極配合，因此能夠盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移，并進行規(guī)范化治療，因此預后與其他年齡組相比較好，也可能是青年患者相對其他組患者身體狀態(tài)較好，合并癥少，對藥物的耐受情況強，治療更規(guī)范。

乳腺癌根據(jù)ER、PR、Her-2、ki-67表達情況分為不同的分子亞型，臨床上根據(jù)分子分型選擇不同的治療方案。有報道稱20%～30%的早期乳腺癌患者術后會出現(xiàn)復發(fā)或轉移[8]，復發(fā)或轉移部位的ER、PR、Her-2表達情況與原發(fā)灶相比發(fā)生改變[9-10]。45例患者中，有23例轉移后重新取得病理，對轉移灶進行免疫組化分析，與初治時進行對比，病理參數(shù)雖然存在差異，但差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所以，對轉移部位進行再次病理活檢，明確受體表達狀態(tài)，從而選擇更加適合晚期乳腺癌患者的個體化治療方案尤為重要[11]。分子分型是影響乳腺癌患者預后的一個重要因素，不同分子分型乳腺癌患者的預后也顯著不同[12]。Kennecke等[13]研究結果表明，Luminal B(HER-2陽性)型和Her-2過表達型對比Luminal A和Luminal B(HER-2陰性)型，中位生存期較短，從而表明Her-2的過度表達是不利因素，而Luminal A和Luminal B(HER-2陰性)型相對乳腺癌其他分子分型來說預后相對較好。45例患者中Luminal B(HER-2陽性)型的中位PFS為22個月，優(yōu)于Luminal A型15個月和Luminal B(HER-2陰性)的13個月，與Kennecke等研究結果不符，可能的原因為抗Her-2靶向治療藥物的進一步普及，更多患者得到受益。

晚期乳腺癌的治療是一個復雜的過程，激素受體陽性或者激素狀態(tài)不明的患者，其轉移病灶若進展緩慢，在尚未危及生命的情況下，內分泌治療為主。一旦出現(xiàn)廣泛內臟轉移或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯者，臨床癥狀常較重，需要起效較快的治療方法，及時地緩解患者的痛苦，在這種情況下，最佳的治療模式為化療[14],當患者獲得一定治療療效后，可繼續(xù)使用內分泌藥物維持化療給患者帶來的受益，有報道稱后續(xù)的內分泌治療既可提高無病生存率，也可以提高總生存時間[14]。Her-2陽性患者，仍將化療和曲妥珠單抗的結合作為治療標準。盡管曲妥珠單抗單藥治療Her-2陽性晚期乳腺癌有一定的療效，但曲妥珠單抗與多種化療藥物具有協(xié)同增效作用，聯(lián)合化療效果更好[6]。晚期乳腺癌在治療有效后停止進一步治療易發(fā)生進展，因此維持治療尤為重要[15]。晚期乳腺癌經(jīng)治療穩(wěn)定后，按照慢性病進行管理，以獲得更長的生存和更高的生活質量。