牛佳慧，沈國雙

(1.青海大學研究生院，西寧 810016； 2.青海大學附屬醫(yī)院腫瘤外科，西寧 810001)

惡性腫瘤已成為我國居民的第一位死亡原因，對于惡性腫瘤的早診、早治問題是目前我國癌癥防控工作中最重要的一部分。自1872年國外學者首次報道癌癥患者的血小板計數(shù)(platelet count,PLT)增多以來[1]，人們陸續(xù)對不同部位惡性腫瘤患者血液中血小板的變化進行研究。血小板具有感知、監(jiān)視和信息傳遞作用，與人體免疫及腫瘤發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。PLT體現(xiàn)了骨髓的造血情況，而血小板的形態(tài)不僅反映骨髓內(nèi)巨核細胞的增生、代謝及血小板生成狀況[2-3]，也顯示著循環(huán)中血小板的生理周期[4]。目前，有研究顯示，血小板可以選擇性螯合腫瘤釋放的蛋白質(zhì)，并攝取腫瘤起源微泡的RNA[5]。因此，與PLT相比，血小板平均容積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板壓積(platelet distribution width，PCT)、大血小板比率(large platelet ratio，P-LCR)等作為與血小板的超微結(jié)構(gòu)、酶活性和功能狀態(tài)密切相關(guān)的血小板活性標志物，對于惡性腫瘤的早期診斷更加敏感[6]。此外，目前諸多在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移中具有重要潛力的抗血小板藥物引起了越來越多臨床醫(yī)師的注意?，F(xiàn)就血小板相關(guān)參數(shù)與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進展予以綜述。

1 血小板與惡性腫瘤的病理機制

早在1865年就有學者報道了血栓作為隱性癌的臨床表現(xiàn)而存在；隨后，有學者在一次尸檢時發(fā)現(xiàn)癌細胞存在于血小板血栓中，因此認為惡性腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移來自血栓崩解而成的腫瘤細胞-血小板栓子[7-8]。1903年，有研究者首次觀察到人肺癌細胞周圍有血小板聚集，表明腫瘤細胞可能具有某種特殊性能，可誘導血小板的黏附和聚集[9]。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，人們對于腫瘤組織微環(huán)境有了更深入的認識，發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞和血小板之間存在雙向作用：首先，腫瘤細胞可以損傷血管內(nèi)皮，從而激活血小板，啟動凝血系統(tǒng)，引起血栓形成、出血，甚至可出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血等嚴重并發(fā)癥；其次，血小板-血管壁-腫瘤細胞三方交互，促使腫瘤細胞黏附到血管壁[10]。在血小板與癌細胞的交互影響中，可以具體地檢測出血小板的形態(tài)參數(shù)指標，從而確定血小板的活性程度。

惡性腫瘤可導致血小板參數(shù)發(fā)生改變，但原因尚未完全闡明，考慮可能與以下因素有關(guān)：惡性腫瘤患者的骨髓增生活躍，腫瘤細胞產(chǎn)生促血小板生成因子，血液循環(huán)中促骨髓巨核細胞生成的體液環(huán)境的濃度升高[10]；腫瘤患者體內(nèi)的促進腫瘤生長的細胞因子增多，同樣能特異性刺激血小板增多，如白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-3、IL-6、IL-17、IL-18[11]及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等[12]；Stone等[13]的研究提示，IL-6使肝臟分泌促血小板生成因子增多，而卵巢腫瘤細胞可分泌IL-6，產(chǎn)生增多的促血小板生成因子作用于骨髓，使血小板生成增多，同時使血小板形態(tài)發(fā)生改變；Farinati等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在胃癌組織中呈高表達，IL-17作為促炎因子可能通過刺激腫瘤細胞的浸潤和促進腫瘤新生血管的生成，最終導致腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；此外，惡性腫瘤細胞可能分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，從而促進巨核細胞和血栓形成[10]；惡性腫瘤大量消耗患者體能，出現(xiàn)慢性失血及營養(yǎng)不良、組織壞死，從而影響血小板形態(tài)參數(shù)指標；通過惡性腫瘤細胞分泌、刺激增多的血小板釋放轉(zhuǎn)化生長因子，進而直接刺激部分腫瘤細胞的生長，而增殖的腫瘤組織又產(chǎn)生更多的促進骨髓巨核細胞生成的刺激因子，從而形成惡性循環(huán)[10]。

2 血小板參數(shù)與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤

2.1.1甲狀腺癌 甲狀腺癌是我國發(fā)病率增長較快的惡性腫瘤，多發(fā)于中年女性。甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)可通過細針穿刺活檢基本明確，其中在甲狀腺結(jié)節(jié)中約有95%屬于良性結(jié)節(jié)[15]，在惡性腫瘤中進展較快的髓樣癌或未分化癌的發(fā)生率較低[16]。目前行甲狀腺癌淋巴結(jié)清掃術(shù)的手術(shù)指征仍有爭議，如能通過簡單易行的檢測方法明確甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，并判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，可極大地改善對甲狀腺疾病的過度診療。Dincel和Bayraktar[17]發(fā)現(xiàn)，血小板參數(shù)可以作為鑒別甲狀腺良惡性病變的指標，甲狀腺惡性腫瘤患者的PDW顯著降低，而PCT顯著升高，推測甲狀腺惡性腫瘤患者可能處于血液高凝狀態(tài)，發(fā)生血栓栓塞風險較高，而MPV未見明顯異常，表明血小板的大小均一性有待進一步研究。國內(nèi)有研究者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺惡性腫瘤患者的各項血小板參數(shù)均升高，且與腫瘤分期及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，認為血小板形態(tài)參數(shù)檢測有助于了解患者病情、判斷預后[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀惡性腫瘤合并橋本甲狀腺炎患者的PDW降低，有淋巴轉(zhuǎn)移者MPV升高[19]。目前針對未分化癌及髓樣癌臨床病理特征與血小板相關(guān)參數(shù)的研究較少，可能與樣本數(shù)量較少有關(guān)。

2.1.2乳腺癌 雖然目前中國早期乳腺癌患者的5年生存率為80.9%[20]，但乳腺癌仍是影響我國女性健康的最主要的惡性腫瘤。乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療對患者的生存質(zhì)量有極大影響。對于乳腺癌篩查的血液檢測研究在全球均為熱點，PLT及形態(tài)學參數(shù)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，而PLT及形態(tài)學參數(shù)升高均表明患者預后不良。有文獻報道，女性血小板活性較男性高，因此，可推斷女性出血和血栓形成的可能性較男性高[21]。乳腺癌作為女性患者為主的惡性腫瘤，目前仍缺少對男性乳腺癌與女性乳腺癌患者血小板參數(shù)差異比較的研究。對672例乳腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，以中位年齡45歲為界，MPV值在>45歲組中偏高，在手術(shù)后復發(fā)和經(jīng)典TNM分期中MPV值隨著N分期上升而升高；在免疫組織化學中，雌激素受體陰性組的MPV值小于雌激素受體陽性組，而人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、腫瘤增殖抗原及孕激素受體則無明顯變化[22]。

在PLT方面，Gu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2過表達的乳腺癌患者治療前PLT升高，HER-2和PLT均與乳腺癌患者預后相關(guān)；Stravodimou和Voutsadaki[24]研究發(fā)現(xiàn)，血小板參數(shù)升高與雌激素受體、孕激素受體、年齡、分期均是乳腺癌的不良預后因素。Roop等[25]對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行的隨機性Ⅱ期研究表明，抗血小板治療對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的腫瘤循環(huán)細胞數(shù)量無明顯影響。Rajkumar和Szallasi等[26]推測，與PLT正常乳腺癌患者相比，血小板參數(shù)升高乳腺癌患者的病情更重，整體生存期更短。

2.2呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤

2.2.1喉癌 大部分喉癌患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，喉癌手術(shù)嚴重影響了患者的生存質(zhì)量。目前尚無針對喉癌簡單易行的血液檢測指標。趙國鋒等[27]發(fā)現(xiàn)，喉癌組患者的PLT顯著升高，MPV和PDW顯著降低；喉癌轉(zhuǎn)移組患者PLT較無轉(zhuǎn)移組顯著升高，MPV和PDW顯著降低，由此認為，PLT、MPV、PDW對喉癌的診斷有一定意義，尤其是PLT具有一定的臨床應(yīng)用價值。

2.2.2肺癌 目前在肺部惡性腫瘤中的血小板形態(tài)參數(shù)相關(guān)研究較多，不僅有助于判斷腫瘤性質(zhì)，而且在判斷腫瘤分期及患者預后等方面具有意義。有學者研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的PLT、PCT以及PDW值均高于健康對照組；在肺癌根治術(shù)后，ⅠA組和ⅠB組的PLT、PCT以及PDW水平均顯著高于健康對照組；小細胞癌患者的PLT、PCT水平相對較高，大細胞癌患者的PDW水平相對較高[28]。Oncel等[29]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者PDW值升高，但MPV、PCT值更低。有研究發(fā)現(xiàn)，肺部惡性腫瘤患者的TNM分期隨著血小板形態(tài)參數(shù)的升高而升高，認為檢測血小板參數(shù)有助于判斷肺癌患者的預后和病情進展[30]。Kumagai等[31]認為，非小細胞肺癌患者MPV值越低預示無病生存率越低。Inagaki等[32]發(fā)現(xiàn)，MPV值越低，肺癌患者預后越差。

2.3消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.3.1胃癌 我國是胃癌的高發(fā)地區(qū)，胃癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占全球胃癌發(fā)病和死亡的 42.6%和45.0%，在全球183個國家中發(fā)病率為第五位，病死率為第六位[33]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的MPV顯著低于健康人群和胃潰瘍患者，而胃癌患者的PDW顯著高于健康人群和胃潰瘍?nèi)巳?；腫瘤直徑<4.5 cm的胃癌患者PDW顯著高于腫瘤直徑≥4.5 cm的胃癌患者[34]。Osada等[35]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的大血細胞數(shù)量、MPV、平均血小板內(nèi)容物水平較健康人群顯著升高。丁群華等[36]發(fā)現(xiàn)，PDW降低與胃癌的無進展生存期及總生存期縮短有關(guān)。由此證明，血小板形態(tài)參數(shù)的升高可協(xié)助診斷胃癌，并可協(xié)助判斷患者生存期。

2.3.2其他消化系統(tǒng)腫瘤 血小板相關(guān)參數(shù)與結(jié)直腸惡性腫瘤的診斷、分期相關(guān)，且可以協(xié)助判斷治療效果。柳健等[37]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸患者的PLT、MPV、P-LCR均顯著升高，且Ⅲ、Ⅳ期患者PLT顯著高于Ⅰ～Ⅱ期患者，而MPV、PDW、PLT、P-LCR較術(shù)前均有不同程度的下降。Li等[38]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前結(jié)腸癌患者MPV顯著升高，而術(shù)后MPV顯著降低，且MPV與腫瘤TNM分期相關(guān)。Mutlu等[39]發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療方案可顯著降低轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的MPV、PCT、PLT值，表明血小板參數(shù)與腫瘤治療之間的關(guān)系緊密。

在肝癌方面，有文獻報道，原發(fā)性肝癌患者P-LCR、PCT、MPV、PLT均顯著高于健康對照組[40]；在不同的肝癌分級中，有研究認為，隨著Child-Pugh等級上升，MPV、PDW逐漸升高，PLT和PCT下降，分級間比較差異有統(tǒng)計學意義，肝癌患者肝功能的下降與PCT呈直線相關(guān)，與PLT、MPV、PDW無明確相關(guān)性[41]。

然而，目前對消化系統(tǒng)惡性腫瘤與血小板參數(shù)關(guān)系的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一，國外學者通過數(shù)據(jù)分析認為，血小板參數(shù)與結(jié)直腸惡性腫瘤、肝惡性腫瘤、胰腺癌無相關(guān)性[42-44]。對消化系統(tǒng)惡性腫瘤與血小板參數(shù)的相關(guān)分析結(jié)論相差較大，不排除消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者多伴出血等癥狀，可顯著影響血小板相關(guān)參數(shù)指標，導致研究結(jié)果的差異。

2.4生殖系統(tǒng)惡性腫瘤 目前針對女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤與靜脈血栓的研究較多，據(jù)英國數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤患者出現(xiàn)靜脈血栓的風險是非惡性腫瘤患者的5～6.5倍[45]。有研究認為，惡性腫瘤是靜脈血栓相關(guān)病死率的最強獨立危險因素[46]。而惡性腫瘤中常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移也是靜脈血栓的高危因素[47]。Gungor等[48]研究表明，卵巢癌血栓形成的患者術(shù)前糖類抗原125水平更高，分期更晚，腫瘤惡性程度更高，生存期更短。沈蓉等[49]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前卵巢癌患者的PLT顯著高于卵巢交界性腫瘤患者及卵巢良性腫瘤患者，且卵巢惡性腫瘤血小板增多組與非血小板增多組的分期、術(shù)后殘留灶大小、腹水細胞學及3年生存率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。同樣，在血小板形態(tài)方面，Kurtoglu等[50]研究發(fā)現(xiàn)，惡性子宮內(nèi)膜癌患者的MPV值更高，而PDW值更低，對鑒別良、惡性子宮腫瘤具有預測價值。

2.5泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤 與其他系統(tǒng)的惡性腫瘤相比，在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中血小板形態(tài)參數(shù)的變化趨勢對于判斷泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的生存率及分期還存在爭論。Prokopowicz等[51]發(fā)現(xiàn)，PLT、MPV增高腎細胞癌患者病死率及復發(fā)可能升高；但Yun等[52]研究發(fā)現(xiàn)，MPV降低是影響腎細胞癌患者總體生存率的獨立預后因素，MPV降低患者生存時間顯著縮短。然而，Wang等[53]研究發(fā)現(xiàn)，侵犯肌肉膀胱癌患者的MPV顯著減少，MPV減少與T分期及組織學分級有關(guān)，且與整體生存率減少相關(guān)，MPV降低是總體生存的獨立預后指標。目前在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中，血小板形態(tài)的變化趨勢意義尚無定論。

3 小 結(jié)

血小板的活性主要與血小板的形態(tài)有關(guān)，而與PLT的相關(guān)性較弱，因此，MPV及PDW是血小板參數(shù)中較重要的指標，其中MPV是血小板活性的替代性指標，而PDW代表了血小板大小的變化情況，兩者與不同系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷、判斷分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及預后等存在密切關(guān)系。但針對研究結(jié)果的差異，除去樣本量及統(tǒng)計方面的差異，首先應(yīng)考慮影響測量血小板參數(shù)標準化的因素[54]，還應(yīng)更深入研究腫瘤細胞與血小板雙向作用的分子和生化途徑，進一步基于惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制，證實血小板相關(guān)活性參數(shù)是否能作為一種新型的腫瘤標志物協(xié)助臨床醫(yī)師判斷病情，為新型抗腫瘤治療藥物提供思路，為精確診療提供依據(jù)。