何文秀,周以鴻,胡華南,2,胡惠新,賴立冬,駱建輕,程龍進(jìn)
(1 九江中星醫(yī)藥化工有限公司,江西 九江 332500;2 九江學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院,江西 九江 320025)
莫西沙星(moxifloxacin,1),是第四代新型8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物,化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-(2H)-8-甲氧基-7-[(4αS,7αS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸,系德國Bayer公司研制開發(fā),于1999年9月首次在德國上市,同年12月在美國上市,用于治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎,以及無并發(fā)癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染。本品特點是幾乎沒有光敏反應(yīng),是治療呼吸道感染較好的藥物[1-2]。
文獻(xiàn)[3-4]由(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)與1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-(2H)-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸直接縮合后得到(1),該方法簡單直接,但是副產(chǎn)物較多,且難以分離,影響了莫西沙星的收率及純度,所以需經(jīng)色譜純化。
文獻(xiàn)[5-6]對工藝進(jìn)行了改進(jìn),用1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)(以下簡稱鰲合物)和(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)縮合,最后水解得到1。盡管改進(jìn)了手性中間體3的合成工藝,但仍制備工藝中用三乙胺作為縛酸劑,產(chǎn)生大量含氨氮廢水,污染較大,成本高。
文獻(xiàn)[7]對(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)六圓環(huán)上的氮用Boc保護(hù),再與1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)(以下簡稱鰲合物)縮合,最后水解得到(1)。盡管手性中間體(3)得到了保護(hù),選擇性提高,減少了副反應(yīng),提高了反應(yīng)的收率,但制備工藝中增加了脫Boc的過程,且原料成本也增加了。
式1 莫西沙星1的合成路線
本研究對莫西沙星的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn),以1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)和(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)為原料,在碳酸鉀作為縛酸劑催化下縮合,并水解去螯合得到莫西沙星(1)(式1)。該方法通過簡單的結(jié)晶達(dá)到分離提純的目的,且條件溫和、操作簡便,整個工藝的總收率為91%,適于工業(yè)生產(chǎn)。
YRF-3型熔點儀,溫度計未經(jīng)校正;PK-6080型紅外光譜儀,KBr 壓片;Bruck Advance DMX 300型核磁共振儀;WZZ型自動旋光儀。
1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)的合成按照文獻(xiàn)[8]制備,(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)購于浙江燎原藥業(yè)股份有限公司,其它試劑均為市售分析純。
將螯合物(2)(30 g,71 mmol),溶于乙腈(150 mL)中,再加入(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)(9 g,71 mmol)、碳酸鉀(11.8 g,85 mmol),加熱至80 ℃ 60 min后,冷卻至30~40 ℃,然后再滴加濃鹽酸,調(diào)節(jié)pH至2~2.5后,水解3 h,冷卻至室溫,滴加10% NaOH溶液,調(diào)節(jié)pH至8~9,用氯仿(300 mL×2)萃取,有機(jī)層濃縮得到黃綠色固體莫西沙星游離堿,然后向游離堿中加入甲醇(180 mL),純化水(32 mL),加熱至60 ℃左右,再滴加約濃鹽酸,調(diào)節(jié)pH至2,繼續(xù)加熱至回流,溶清后,加入活性炭(3 g),回流30 min后抽干,濾餅用少量的甲醇淋洗,干燥得淡黃色固體鹽酸莫西沙星(1)(25.9 g,91%),m.p. 204~209 ℃, [α]24-196.7 (C 0.41, CHC13)[4]:m.p.203~208 ℃,[α]24-198.8 (C 0.41,CHC13)]。M S和1H NMR與結(jié)構(gòu)相符。
從表1結(jié)果可看出,碳酸鉀作為縛酸劑時,產(chǎn)物的收率較高。
表1 縛酸劑對合成化合物1的影響Table 1 Effect of absorb acid agent on the yield of compound 1
*:以化合物2為關(guān)鍵組分起始量計算。
從表2結(jié)果可看出,反應(yīng)溫度要控制在80 ℃左右,產(chǎn)物的收率最高;大于90 ℃時產(chǎn)物的收率反而下降,部分螯合物分解了,所以收率下降。
表2 溫度對合成化合物1的影響Table 2 Effect of temperature on the yield of compound 1
*:以化合物2為關(guān)鍵組分起始量計算。
從表3結(jié)果可看出,反應(yīng)時間小于4 h,產(chǎn)物的收率降低;大于4 h產(chǎn)物的收率不再增加。所以溫度控制在4 h左右最佳。
表3 時間對合成化合物1的影響Table 3 Effect of reaction time on the yield of compound 1
*:以化合物2為關(guān)鍵組分起始量計算。
現(xiàn)有的鹽酸莫西沙星合成路線采用三乙胺作為縛酸劑,產(chǎn)生大量的含氨氮廢水,不利于環(huán)保。本研究對莫西沙星的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn),以1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐(2)和(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)為原料,在碳酸鉀作為縛酸劑催化下縮合,并水解去螯合得到莫西沙星(1)。該方法通過簡單的結(jié)晶達(dá)到分離提純的目的,且條件溫和、環(huán)境友好、操作簡便,整個工藝的總收率為91%,適于工業(yè)生產(chǎn)。