蔡艷霞， 馬萍萍， 李定

(廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院皮膚科，廣東 湛江 424001)

藥疹是藥物經(jīng)過口服、靜脈等方式進入人體后引起的皮膚及粘膜的炎癥反應。重癥藥疹所致的皮損廣泛且伴有全身中毒癥狀及臟器功能受累，是嚴重的藥物不良反應，臨床上發(fā)病率為2%～10%。臨床上重癥藥疹主要包括4種類型：①大皰性表皮壞死松解型藥疹,又名中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN);②重癥多形紅斑型藥疹(Steven-Johnsons syndrome, SJS);③紅皮病型藥疹,又名剝脫性皮炎型藥疹(exfoliative dermatitis,ED);④藥物超敏反應綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome,DIHS)。重癥藥疹在皮膚科疾病中屬于危急重癥，病死率較高，同時具有致殘的風險(如眼部失明)，臨床上早期診斷及積極治療具有極重要意義。為進一步提高對重癥藥疹的認識，本研究收集我科2013年1月-2018年12月確診的重癥藥疹患者的臨床資料進行分析，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

52例患者均為我科2013年1月-2018年12月住院患者，入院前均有明確的口服或系統(tǒng)用藥史，用藥后2 h～32 d出現(xiàn)全身皮膚黏膜皮疹，部分患者伴發(fā)熱等全身中毒癥狀，經(jīng)臨床及實驗室檢查等確診為重癥藥疹[1-2]。其中TEN 6例，SJS 39例，ED 3例，DIHS 4例。診斷標準[1-2]如下：TEN：壞死松解的范圍大于30%全身體表面積(body of surface area,BSA)；SJS：壞死松解范圍小于10%BSA；ED：紅斑和脫屑受累面積大于80%～90%BSA；DIHS：全身皮疹伴發(fā)熱，肝或腎功能異常，白細胞或嗜酸性粒細胞增多，淋巴結(jié)腫大等。

1.2 方法

回顧性分析52例患者的臨床資料，包括性別、年齡、潛伏期、伴隨癥狀、體征、用藥原因、發(fā)病時間、基礎(chǔ)疾病、致敏藥物、實驗室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸情況等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及主要臨床特征

52例患者中男31例，女21例，男∶女為1∶0.68；年齡1～75歲，平均35.75歲。其中TEN 6例，男4例，女2例，男 ∶女為2 ∶1，平均36.83歲；SJS 39例，男 23例，女16 例，男∶女為 1.44∶1，平均37.87歲；ED 3例，男2例，女1例，男 ∶女為2 ∶1，平均58.67歲；DIHS 4例，男2例，女2例，男∶女為1∶1，平均31.50歲。

所有患者中，44例發(fā)熱，18例體溫>39 ℃，其中TEN 2例，SJS 12例，ED 2例，DIHS 2例。49例伴粘膜損害，其中TEN 6例，SJS 39例，DIHS 4例。粘膜損害主要累及口腔粘膜、生殖器粘膜及眼結(jié)膜。其中以口腔粘膜損害為首發(fā)癥狀(即暫未出現(xiàn)皮膚受累)的有8例，均為SJS患者。潛伏期2 h～32 d，平均6.45 d，其中TEN平均6.00 d，SJS平均6.37 d，ED平均17.67 d，DIHS平均 24.00 d。詳見表1。

2.2 實驗室檢查

52例患者中，大部分并發(fā)多系統(tǒng)損害。17例血常規(guī)異常，其中SJS 9例，ED 3例，TEN 1例，DIHS 4例。7例白細胞升高，最高為29.73×109/L(正常值：4.0×109～10.0×109/L)，3例白細胞減少，最低值為2.6×109/L；5例紅細胞及血紅蛋白減少，最低為紅細胞2.76×109/L，血紅蛋白64 g/L；2例血小板升高，最高為514×109/L(正常值為：100×109～300×109/L)。11例紅細胞沉降率(ESR)升高，最高100 mm/h(正常值：男<15 mm/h，女<20 mm/h)。29例肝功能受損，其中17例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或(和)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，最高分別為1 000 U/L(正常值：<45 U/L)、230 U/L(正常值：<45 U/L);12例白蛋白及總蛋白偏低。5例腎臟損害，其中ED 3例，均有痛風病史，其余2例為合并慢性腎衰患者。2例免疫系統(tǒng)異常，主要為抗核抗體及抗SSA抗體陽性。8例心肌受損，其中SJS 4例，DIHS 4例。17例尿常規(guī)檢測異常，主要表現(xiàn)為尿白細胞酶(1+～2+)，尿潛血(1+～3+)，尿酮體(1+～3+)，尿蛋白(1+～3+)。詳見表2。

表1 52例重癥藥疹患者臨床資料Tab.1 The clinical data of 52 patients with severe drug eruption

表2 52例重癥藥疹實驗室檢查資料 例(%)Tab.2 The laboratory test of 52 patients with severe drug eruption Case(%)

2.3 用藥原因及致敏藥物

52例重癥藥疹患者用藥原因多樣，包括發(fā)熱、上呼吸道感染、痛風、帶狀皰疹、癲癇、類風濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核、尿道炎、潰瘍性結(jié)腸炎、精神分裂癥等，其中以發(fā)熱、上呼吸道感染為最常見。致敏藥物中，17例由解熱鎮(zhèn)痛藥所致，其中主要為去痛片、氨基比林、美洛昔康等；10例由抗癲癇藥卡馬西平所致；8例由抗生素類所致，主要包括阿莫西林、甲硝唑、柳氮磺胺吡啶及左氧氟沙星等；8例因痛風使用別嘌呤醇所致；5例由中藥及中成藥所致；2例由抗結(jié)核類藥物所致；2例不詳。

2.4 基礎(chǔ)疾病情況

52例患者的基礎(chǔ)疾病包括高血壓、冠心病、糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性肺結(jié)核、慢性腎衰竭、肺癌術(shù)后、腎癌、結(jié)節(jié)性硬化癥等，其中糖尿病及高血壓最常見。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

52例患者入院后均立即停用所有可疑致敏藥物，在患者出現(xiàn)高熱時避免使用解熱鎮(zhèn)痛類藥物。33例行糖皮質(zhì)激素治療，初始甲強龍劑量為40～120 mg/d，相當于1～2 mg/(kg·d)潑尼松用量。若病情控制不佳，改為甲強龍250 mg或500 mg進行半量沖擊治療;病情控制后逐步減量，同時給予保護胃黏膜、維持水、電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。3例(包括2例SJS、1例DIHS)使用激素沖擊治療，甲強龍0.5 g沖擊治療5天后，皮疹均改善。14例采用激素結(jié)合丙種球蛋白(IVIG)沖擊治療(按0.4 g/kg計算使用量)，包括4例病情較重的TEN患者，10例全身多發(fā)糜爛及口腔、外陰等粘膜糜爛為主要表現(xiàn)的SJS患者。2例SJS患者因患肺結(jié)核，且為感染期，采取IVIG沖擊治療。同時所有患者予補液，維持水、電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。對糜爛面積大的患者加強對創(chuàng)面的保護，外用凡士林油紗敷貼并定期進行消毒換藥，同時對創(chuàng)面分泌物進行培養(yǎng)，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合理抗生素，盡量使用大環(huán)內(nèi)酯類如阿奇霉素等進行抗感染或預防感染。所有患者中共9例使用抗生素治療，其中1例合并急性胰腺炎及肺炎，抗感染藥升級為亞胺培南，另1例TEN患者由于感染性高熱使用頭孢他啶抗感染治療，其余7例均使用阿奇霉素。

治療過程中有3例患者出現(xiàn)并發(fā)癥。1例為中年女性SJS患者，治療過程中出現(xiàn)眼部分泌物增多，請眼科會診及對癥處理后治愈；1例為女性DIHS患者，在使用激素沖擊治療后5天出現(xiàn)口腔念珠菌感染，遂將激素量減少至常規(guī)劑量并聯(lián)合使用抗真菌藥依曲康唑，口服1周后口腔念珠菌感染治愈；1例為中年女性TEN患者，治療過程出現(xiàn)真菌性肺炎，使用大扶康抗真菌治療1周后肺部感染控制。

52例患者中所有患者皮損痊愈，粘膜糜爛干燥結(jié)痂愈合，絕大部分患者出院時肝、腎功能恢復正?；蚪咏?有基礎(chǔ)肝、腎疾病患者除外)，均治愈出院。在出院后隨訪的患者中，2例DIHS患者再次出現(xiàn)肝功能異常，皮疹復發(fā)，其中1例加用免疫抑制劑環(huán)孢素后病情控制并好轉(zhuǎn)，另1例考慮合并HIV，入住感染內(nèi)科，其余無復發(fā)。52例患者平均住院日為15.6 d。詳見表3。

表3 52例重癥藥疹患者治療情況 例(%)Tab.3 The therapeutic regimen and outcome of 52 patients with severe drug eruption Case(%)

3 討論

臨床上重癥藥疹主要分為SJS、ED、TEN及DIHS 4種。本研究顯示，我科近5年住院的重癥藥疹患者中男性多于女性，主要發(fā)病年齡段為30～50歲，其中SJS數(shù)量最多(占75.00%)，TEN次之，DIHS及ED較少，與國內(nèi)報道較一致[3-4]。但因我院ED患者大部分集中在腎內(nèi)科病區(qū)，多因腎病使用別嘌呤醇等藥物所致，故本觀察中ED患者并不能充分反映真實的ED發(fā)病率。本組患者中，44例(84.62%)在發(fā)疹過程中伴有發(fā)熱等中毒癥狀，其中不除外少數(shù)繼發(fā)感染者。8例以口腔糜爛為首發(fā)癥狀就診，其中部分早期以口腔潰瘍進行診治，直至皮疹發(fā)展至全身及出現(xiàn)發(fā)熱等中毒癥狀出現(xiàn)時，才以重癥藥疹收入院治療。49例(94.23%)伴發(fā)粘膜損害，僅3例ED患者未出現(xiàn)，其余患者均出現(xiàn)輕重不等粘膜損害，包括眼結(jié)膜、口腔及外生殖器部位。重癥藥疹除對患者皮膚粘膜產(chǎn)生損害外，可對患者多臟器產(chǎn)生破壞，包括血液系統(tǒng)、肝臟、腎臟、心肌以及免疫系統(tǒng)等。本組病例中，55.77%患者出現(xiàn)肝功能異常，其中DIHS患者全部有肝功能異常，且轉(zhuǎn)氨酶升高較明顯。2例免疫系統(tǒng)異常，主要表現(xiàn)為自身抗體陽性，其中1例高度懷疑合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，另1例是否為藥物誘發(fā)的藥物性狼瘡，有待進一步跟蹤隨訪。17例(32.69%)尿常規(guī)異常，表現(xiàn)為尿道感染、尿酮體及尿蛋白出現(xiàn)，原因是患者在發(fā)病過程中出現(xiàn)口腔潰爛，進食困難，同時有高熱等中毒癥狀伴發(fā)，故出現(xiàn)尿酮體、尿路感染及尿蛋白的幾率增大。

本組患者發(fā)病前以呼吸系統(tǒng)疾病用藥最多見。致敏藥物主要為解熱鎮(zhèn)痛類藥物、抗癲癇藥物及抗生素類，其中最常見的兩種藥物是卡馬西平(10/52，19.23%)及別嘌呤醇(8/52，15.38%)。研究發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應的發(fā)生常存在強關(guān)聯(lián)的遺傳易感性，部分藥疹的發(fā)生具有類似單基因遺傳的特點。如HLA-B*1502等位基因是卡馬西平導致SJS/TEN發(fā)生的遺傳標記分子，二者100%相關(guān)[5]。美國、加拿大和臺灣地區(qū)在卡馬西平說明書中加入相關(guān)信息，提示HLA-B*1502基因型陽性的患者服用該藥物具有高風險，并建議首次服用該藥物前進行HLA-B*1502基因型檢測。HLA-B*5801與別嘌呤醇導致的皮膚不良反應強相關(guān)[6]。提示對相關(guān)疾病科室(如精神科、神經(jīng)內(nèi)科及腎內(nèi)科)臨床醫(yī)生進行重癥藥疹的教育學習有一定意義，指導用藥前行相關(guān)藥物基因?qū)W檢測及對相應癥狀進行預判及診斷，并告知患者及早轉(zhuǎn)診皮膚科，以便為重癥藥疹的患者診治爭取更多的時間。

對重癥藥疹的治療，原則是先停用一切可疑致敏藥物，早期足量糖皮質(zhì)激素控制病情進展。對高度懷疑解熱鎮(zhèn)痛藥所致的重癥藥疹患者，在出現(xiàn)高熱等中毒癥狀時，需禁用一切解熱鎮(zhèn)痛藥，當體溫>39 ℃時，采取冰敷或激素等方法進行降溫。52例患者中，3例采用單獨激素沖擊療法，2例有激素使用禁忌癥的SJS患者采用IVIG沖擊治療，14例病情較重者采用激素聯(lián)合IVIG沖擊治療，其余33例行糖皮質(zhì)激素治療，均獲得良好療效。IVIG在治療重癥藥疹中，主要是通過阻斷Fas-FasL結(jié)合，中斷細胞凋亡的信號傳導，從而阻止藥物誘導的角質(zhì)形成細胞壞死[7]，還可與循環(huán)免疫復合物結(jié)合成不溶性復合物被網(wǎng)狀內(nèi)皮及時清除，并可結(jié)合特異性B細胞受體，使其功能下調(diào)，減少致病性抗體合成[8]。國外研究報導IVIG治療對TEN及SJS均有較佳療效[9-10]。本組患者IVIG單獨使用率為 3.85%，IVIG總使用率為26.92%，其中TEN患者使用率達100%。對重癥藥疹患者是否使用抗生素，臨床上一直有爭議。本觀察中共9例使用抗生素，使用率為17.31%，主要使用的是致敏度低的阿奇霉素。而其余43例患者臨床上主要是加強對創(chuàng)面的換藥護理，使用凡士林油紗等保護創(chuàng)面，并使用高錳酸鉀泡浴療法，均未使用抗生素，并未出現(xiàn)繼發(fā)感染等癥狀。此外，在所有患者治療過程中，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、加強護胃、控制血壓及血糖、控制基礎(chǔ)疾病及原發(fā)病、促進致敏藥物的代謝及排泄、加強營養(yǎng)等支持治療，對患者身心健康進行教育輔導，均對治療起到重要作用。本組患者治療后均康復出院，平均住院日為15.6天，其中TEN及DIHS患者住院日較長，均超過2周。提醒臨床醫(yī)生要加強對DIHS的認識，該病病程較長，預后較差，要注意隨訪[11-13]；對TEN患者要注意早期發(fā)現(xiàn)與及時治療，早期控制病情對患者預后很重要。

綜上，重癥藥疹患者早期診斷及早期治療很關(guān)鍵，部分患者早期以黏膜損害為首發(fā)表現(xiàn)應引起重視，系統(tǒng)損害中肝臟損害比例較高。致敏藥物中別嘌呤醇和卡馬西平較常見，建議患者用藥前做相關(guān)藥物基因檢測，激素聯(lián)合IVIG對TEN效果佳。治療中盡量避免使用抗生素，以減少交叉過敏可能。DIHS型患者病程容易遷延反復，激素使用時間要盡量延長，隨訪時間要比其他患者時間長。