董良嬌 ， 陳霄霄 ， 葉瑞賢 ， 張錫寶， 徐曉

(1.廣州市皮膚病防治所，廣東 廣州 510095；2.廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所，廣東 廣州 510182；3.常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000)

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，局限或廣泛存在，大約有三分之一的患者在18歲之前發(fā)病,約占兒童總數(shù)的1%[1]。1970～2000年間，兒童銀屑病的發(fā)病率增加了一倍以上[2]，極大地影響了患者的生活。

兒童銀屑病皮損形態(tài)、分布以及疾病的發(fā)展過程與成人銀屑病有所差異，治療應(yīng)用不同。對(duì)于輕度銀屑病患兒，通常只需要局部治療。對(duì)中重度患兒的系統(tǒng)治療多是針對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，故存在著一定的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)。近年來一系列針對(duì)銀屑病特異性靶點(diǎn)的生物制劑如TNF-α拮抗劑、IL-12/IL-23拮抗劑及IL-17拮抗劑，治療銀屑病顯示出良好的療效和安全性，逐漸用于兒童及青少年中重度銀屑病。現(xiàn)將近年來國外生物制劑在兒童及青少年銀屑病中的治療進(jìn)展綜述如下。

1 TNF-α拮抗劑

近年來，銀屑病患者皮損及外周血中CD4+、CD8+T細(xì)胞活化的發(fā)現(xiàn)，證實(shí)T細(xì)胞參與銀屑病的發(fā)病；同時(shí)，靶向性T細(xì)胞藥物治療銀屑病的研究說明T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起重要作用[3]。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑能阻止T細(xì)胞活化，拮抗T細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子，起到治療作用。目前用于兒童及青少年銀屑病的TNF-α拮抗劑有3種：英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗。

1.1 依那西普(etanercept)

依那西普是一種可溶性TNF受體融合蛋白，能特異性結(jié)合TNF-α和TNF-β，抑制TNF介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答和過度的炎癥反應(yīng)[4]。依那西普是第一個(gè)由歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)和食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于中重度兒童銀屑病的生物制劑[5]。2006年，歐洲FDA批準(zhǔn)依那西普用于8歲以上慢性重度斑塊型銀屑病、常規(guī)系統(tǒng)治療及光療無法耐受者，并于2009年將適用年齡改為大于6歲[6]。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于4至17歲常規(guī)系統(tǒng)治療及光療無法耐受的慢性中重度斑塊型銀屑病患者。為明確兒童及青少年使用依那西普的療效及安全性，Windschall等[7]對(duì)使用依那西普的127例關(guān)節(jié)型銀屑病青少年患者[平均年齡(13.6±3.5)歲]進(jìn)行為期24個(gè)月的觀察，患者使用依那西普后，受累關(guān)節(jié)活動(dòng)度逐漸改善，活動(dòng)受限關(guān)節(jié)較治療前平均減少(1.9±3.5)個(gè)。在安全性方面，共8例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)慢性炎癥性腸病，7例出現(xiàn)葡萄膜炎，不良反應(yīng)率與安慰劑組比較無明顯差異，提示兒童及青少年使用依那西普有效且安全。Paller等[8]使用依那西普對(duì)182例中、重度斑塊型銀屑病兒童進(jìn)行為期264周的觀察，在264周時(shí)達(dá)到PASI 75的比例為60%～70%，PASI 90的比例為30%～40%；7例患兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括焦慮、蜂窩組織炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、骨壞死、腸梗阻及甲狀腺囊腫，僅蜂窩組織炎與使用依那西普有關(guān)，未出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤等不良反應(yīng)，認(rèn)為依那西普應(yīng)用于兒童斑塊型銀屑病有較好的療效及耐受性。Lernia等[9]使用依那西普對(duì)23例兒童及青少年銀屑病患者(年齡6～17歲)進(jìn)行評(píng)估，在12、24及52周時(shí)，皮損清除達(dá)PASI 50的比例分別為86.9%、82.6%和86.9%；達(dá)PASI 75的比例分別為56.5%、65.2%和52.1%，提示依那西普療效維持較久且總體耐受性較好，對(duì)兒童及青少年銀屑病的長期維持治療具有重要的實(shí)踐意義。以上數(shù)據(jù)證實(shí)，兒童及青少年銀屑病患者使用依那西普可獲得持久的療效及具有一定的安全性。

1.2 英夫利昔單抗(infliximab)

英夫利昔單抗是一種基因重組的人鼠嵌合(75%人序列和25%小鼠序列)的TNF-α免疫球蛋白IgG1亞類單克隆抗體，通過高親和力結(jié)合并清除可溶性TNF-α，降低其生物學(xué)水平；同時(shí)降低膜結(jié)合形式TNF-α親和力，通過補(bǔ)體介導(dǎo)及抗體依賴的細(xì)胞毒機(jī)制消除TNF-α產(chǎn)生細(xì)胞，誘導(dǎo)p53 相關(guān)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡[10]。2006年英夫利昔單抗在中國上市。Skrabl-Baumgartner等[11]報(bào)道了1例8歲重度泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者使用甲氨蝶呤[0.5 mg/(kg·周)]治療，病情出現(xiàn)惡化后聯(lián)合英夫利昔單抗(5 mg/kg)治療，兩周內(nèi)皮損完全緩解。在第二周、第六周和之后每七周予英夫利昔單抗(5 mg/kg)聯(lián)合甲氨蝶呤[0.3 mg/(kg·周)]維持治療，耐受性良好，療效維持長達(dá)一年半。Tsang等[12]對(duì)1例9歲重度泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者予英夫利昔單抗(5 mg/kg)治療,耐受性良好，膿皰及紅斑在3天內(nèi)消退，在第二周予英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤(12.5 mg/周，在4個(gè)月內(nèi)逐漸減量)維持治療，8個(gè)月后復(fù)診已停止所有治療，無復(fù)發(fā)。因此，伴有全身癥狀的急性加重期銀屑病且無其他系統(tǒng)治療方法時(shí)，可考慮使用TNF抑制劑(如英夫利昔單抗)緊急治療，在臨床癥狀改善后改用其他非生物制劑[13]。

1.3 阿達(dá)木單抗(adalimumab)

阿達(dá)木單抗是一種TNF-α特異性重組IgG1單克隆抗體，可阻斷TNF-α與細(xì)胞表面TNF受體p55和p57相互作用[4]。美國FDA批準(zhǔn)其用于18歲以上銀屑病患者。EMA批準(zhǔn)其治療4歲及4歲以上的重度斑塊型銀屑病患者。Lernia等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)三期隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)評(píng)估阿達(dá)木單抗治療兒童及青少年銀屑病的療效及安全性，將114例重度斑塊型銀屑病患者(4～18歲)隨機(jī)分配到對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組使用阿達(dá)木單抗(0.8 mg/kg)治療，對(duì)照組使用甲氨蝶呤治療。16周后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的PASI 75比例分別為58%和32%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兒童及青少年銀屑病使用阿達(dá)木單抗較傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物更有效，無藥物不良反應(yīng)及器官毒性發(fā)生，具有一定的安全性。2019年，Lernia等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)為期52周的回顧性、多中心研究，分析54例嚴(yán)重斑塊型兒童銀屑病(6～17歲)使用阿達(dá)木單抗的療效及安全性。在治療16周和24周后，PASI 90比例分別達(dá)29.6%和55.5%，PASI 75比例分別達(dá)55.5%和74%，療效可維持52周，期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示阿達(dá)木單抗治療兒童及青少年重度斑塊型銀屑病療效維持較久，長期應(yīng)用具有相對(duì)的安全性。

2 白介素拮抗劑

樹突細(xì)胞及其他抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化增殖，分化成熟的Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-21、IL-22等多種Th17類細(xì)胞因子；IL-17也可由其他細(xì)胞類型產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，故IL-23/IL-17軸可為新的治療靶點(diǎn)。

2.1 IL-12、IL-23拮抗劑

烏司奴單抗是一種全人源性IgG1單克隆抗體，通過與IL-12和IL-23的共同亞單位p40的特異性結(jié)合，阻斷IL-12和IL-23在炎癥反應(yīng)中的作用，影響初始T細(xì)胞向Th1及Th17細(xì)胞分化[4]。烏司奴單抗已正式獲得FDA批準(zhǔn)用于≥12歲的中重度斑塊型銀屑病患者，其功效和安全性與成人相當(dāng)。Landells等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)三期、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證對(duì)于12～17歲中到重度斑塊型銀屑病的青少年患者使用烏司奴單抗治療是有效并安全的，但對(duì)于<12歲的患者是否有相同的療效及安全性尚未清楚。僅有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道了烏司奴單抗治療<12歲銀屑病患兒的情況。1例9歲難治性、重度斑塊型銀屑病患者使用烏司奴單抗3周后，其皮損完全得到清除，隨訪16周后無復(fù)發(fā)及嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅有輕微的尿路感染，口服抗生素后可治愈[17]，提示烏司奴單抗對(duì)于<12歲的銀屑病患兒具有較好的療效及安全性，但仍需更多研究和隨訪進(jìn)一步評(píng)估。Min等[18]給1例2歲難治性、重度斑塊型銀屑病患者使用烏司奴單抗治療(第0、4周及后每12周予20 mg)，1年后皮損完全清除，且未發(fā)生不良反應(yīng)，療效顯著及耐受性良好，這是目前接受烏司奴單抗治療年齡最小的病例報(bào)道。為了充分評(píng)估烏司奴單抗應(yīng)用于12歲以下患者的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，進(jìn)行大樣本量的隊(duì)列研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

2.2 IL-17拮抗劑

IL-17A 是IL-17家族中主要的炎癥介質(zhì)，主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，也可由中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等產(chǎn)生[19]。許多細(xì)胞因子參與銀屑病的發(fā)生，有研究表明IL-17A是導(dǎo)致細(xì)胞病變的主要效應(yīng)因子。在內(nèi)皮細(xì)胞中，IL-17通過自身相互作用促進(jìn)組織的炎癥反應(yīng)，也可通過上調(diào)IL-6和IL-8等細(xì)胞因子的活性促進(jìn)凝血，IL-17介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)皮損害可引起心血管疾病的發(fā)生[19]。其中有基因組數(shù)據(jù)認(rèn)為依那西普可能是通過下調(diào)IL-17A的信號(hào)達(dá)到治療療效，提示TNF-α拮抗劑治療銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎可能是通過IL-23/IL-17軸的間接適應(yīng)性免疫效應(yīng)達(dá)到治療目的[20]。TNF-α及IL-17A通過不同的機(jī)制調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)治療銀屑病[20]。在數(shù)量較大的小鼠試驗(yàn)中，注入IL-23可出現(xiàn)銀屑病樣疾病，而IL-17基因敲除的小鼠未出現(xiàn)這種表現(xiàn)，通過使用抗IL-17抗體可避免IL-23介導(dǎo)的疾病的發(fā)生，認(rèn)為IL-23是IL-17的“上游”，IL-17A作用于下游而直接作用于組織，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[21]。還有研究表明靶向上游的藥物給藥頻率比靶向下游的藥物給藥頻率少，認(rèn)為靶向IL-17的生物制劑可以更迅速地改善銀屑病的皮損及關(guān)節(jié)癥狀[19]。這些研究認(rèn)為由IL-17介導(dǎo)的炎癥階級(jí)反應(yīng)對(duì)銀屑病表型的發(fā)展起著重要的作用，IL-17拮抗劑可通過抑制炎癥通路而起到治療作用，與其他生物制劑治療銀屑病的療效相似或更具有優(yōu)勢(shì)。

目前拮抗IL-17生物制劑包括作用于IL-17A的司庫奇尤單抗(secukinumab)、依奇珠單抗(ixekizumab)和作用于IL-17受體的布羅達(dá)單抗(brodalumab)。司庫奇尤單抗是一種全人源化抗IL-17A的IgG1單克隆抗體，可選擇性與IL-17A結(jié)合，阻止其與受體的結(jié)合，抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子釋放[22]。FDA于2015年2月批準(zhǔn)該藥用于成人斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎[10]。依奇珠單抗是一種人源化單克隆抗IL-17A細(xì)胞因子的IgG4抗體，通過選擇性阻斷IL-17A，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分泌。FDA于2016年3月批準(zhǔn)依奇珠單抗用于治療成人中重度斑塊型銀屑病[22]。布羅達(dá)單抗是一種人源化抗IL-17受體 A亞基的IgG2單克隆抗體，可選擇性抑制 IL-17RA，通過阻斷IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F及異二聚體IL-17A/F與IL-17RA的結(jié)合，降低這些細(xì)胞因子的生物活性。日本、美國 FDA、歐洲 EMA相繼于2016年7月、2017年2月和2017年7月批準(zhǔn)其用于成人中、重度斑塊型銀屑病[22]。

IL-17抑制劑用于成人難治性銀屑病甲病及銀屑病關(guān)節(jié)炎的研究較多并取得良好療效，尚未有研究能明確其用于兒童及青少年銀屑病患者的安全性和有效性[23]，僅有少數(shù)IL-17抑制劑應(yīng)用于兒童銀屑病的病例報(bào)道。Kostner等[24]使用司庫奇尤單抗成功治療1例4歲難治性重度膿皰型銀屑病患兒，獲得較迅速的臨床改善，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，耐受性較好。2019年，Wells等[25]對(duì)1例8歲的難治性、復(fù)發(fā)性的銀屑病甲病及銀屑病關(guān)節(jié)炎患兒使用司庫奇尤單抗治療，每個(gè)月皮下注射150 mg，3個(gè)月后近端指甲有正常指甲生長，關(guān)節(jié)痛得以改善，頭皮、耳后及生殖器等部位的皮損較前好轉(zhuǎn)，證明司庫奇尤治療兒童銀屑病有較好的療效及耐受性，為傳統(tǒng)免疫抑制治療效果不佳的銀屑病患兒開辟一條新的治療途徑。

3 安全性評(píng)價(jià)

由于兒童及青少年的生理特點(diǎn)，生物制劑治療兒童及青少年銀屑病的病例報(bào)道較少，缺乏長期應(yīng)用的安全性分析研究。根據(jù)目前生物制劑治療兒童及青少年銀屑病的應(yīng)用情況，主要風(fēng)險(xiǎn)是注射部位的反應(yīng)，如硬結(jié)、紅腫等，幾乎所有病例均發(fā)生。依那西普和阿達(dá)木單抗治療兒童銀屑病的注射部位反應(yīng)發(fā)生率達(dá)18.9%，其次是感染(主要是呼吸道感染)占11.3%，只有2.8%患者因不良反應(yīng)需要停止治療[26]。專家認(rèn)為兒童及青少年在使用TNF-α拮抗劑治療前應(yīng)行結(jié)核菌素試驗(yàn)或抗原特異性干擾素γ釋放試驗(yàn)，每年定期復(fù)查結(jié)核病，對(duì)于其它類型的生物制劑是否有意義尚未明確；若結(jié)核菌素試驗(yàn)呈陽性時(shí)，應(yīng)至?？崎T診行抗結(jié)核治療，評(píng)估后再行生物制劑治療；若存在肝炎及艾滋病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)行肝炎及艾滋病篩查[1]。應(yīng)根據(jù)個(gè)人情況定期隨診并復(fù)查肝功能和血常規(guī)等檢查，特別注意有無感染，若存在嚴(yán)重感染應(yīng)停用生物制劑，感染控制后再行生物制劑治療[1]。目前尚未清楚生物制劑是否會(huì)誘發(fā)兒童淋巴瘤等惡性腫瘤[27]。有TNF-α拮抗劑治療兒童克羅恩病出現(xiàn)銀屑病樣藥疹的報(bào)道[28]，專家建議在出現(xiàn)這類藥疹時(shí)應(yīng)先局部治療，若無效可換其他生物制劑[1]。生物制劑聯(lián)合局部治療用于兒童及青少年銀屑病尚可認(rèn)為是安全的，目前仍無明確數(shù)據(jù)表明從生物制劑過渡到非生物制劑或者從一種生物制劑轉(zhuǎn)換至另一種生物制劑是否具有安全性[1]。已有生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤及光療治療兒童及青少年銀屑病的病例報(bào)告，但仍缺乏大量的安全性數(shù)據(jù)及試驗(yàn)研究。

4 結(jié)語

綜上所述，生物制劑作為一種通過生物基因工程技術(shù)獲得的蛋白質(zhì)大分子，在兒童及青少年銀屑病的治療上有以下優(yōu)點(diǎn)：①無明顯的肝腎毒性，對(duì)患兒生長發(fā)育無明顯抑制作用；②可以特異性地作用于T細(xì)胞活化過程中不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及途徑，作用靶點(diǎn)針對(duì)性強(qiáng)、療效顯著；③良好的有效性和耐受性。為中、重度銀屑病患兒的治療開辟了一條新途徑，尤其給那些傳統(tǒng)免疫抑制治療效果不佳的銀屑病患兒帶來了希望。同時(shí)，它也有以下不足：①價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受到一定的限制；②在銀屑病治療中的應(yīng)用時(shí)間還比較短，其確切療效、安全性和長期不良反應(yīng)尚有待通過大規(guī)模臨床試驗(yàn)及長期隨訪以進(jìn)一步得到評(píng)價(jià)和證實(shí)。