方可薇 王藝蓉 張 莉 黃 杰 劉 俊 徐曉雪

（川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，南充 637000）

頸源性頭痛 (cervicogenic headache, CEH) 是臨床上常見的一種頑固性劇烈頭痛，以慢性單側(cè)頭部疼痛為主[1]，常起源于枕下區(qū)，并向同側(cè)眶、額、顳區(qū)擴散。據(jù)估計，1.0%～4.1%的人口患有CEH，數(shù)據(jù)顯示，嚴重頭痛病人甚至達到17.5%[2]，患病年齡為30～50 歲，平均年齡為42.9 歲，且隨著現(xiàn)代社會長期伏案工作的增加，該病發(fā)生逐漸呈現(xiàn)年輕化的態(tài)勢[3]。對于CEH 的原因眾說紛紜，較為公認的看法之一是由頸椎或頸部軟組織病損引起，另外也有很多學者傾向于CEH 可能起源于上頸椎神經(jīng)和三叉神經(jīng)分支的交匯融合。但是，CEH 的發(fā)生是否有中樞機制的參與，以及這種長期的慢性頑固性頭痛對中樞的影響程度的研究還相對較少。

近年來，基于大腦自身血氧水平信號改變的靜息態(tài)功能磁共振技術 (resting state functional MRI, rs-fMRI)已經(jīng)得到迅猛發(fā)展。其具有分辨率高，重復性強且更能反映大腦本身活動，研究方法多樣等優(yōu)點[4]，可多角度定位、描述、預測疾病，多側(cè)面反映疾病的發(fā)生和進展。目前在疼痛方面的研究主要集中于三叉神經(jīng)痛、偏頭痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛[5～7]等方面，對CEH 的研究甚少。本研究擬采用靜息態(tài)功能磁共振技術中局部一致性方法探究CEH 的中樞參與機制，以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變程度，以期對該種慢性疾病的綜合治療和預后產(chǎn)生積極影響。

方 法

1.一般資料

收集2018 年6 月至2018 年12 月CEH 病人13名，所有納入病人均處在疼痛發(fā)作期。并同期招募健康志愿者13 名，采用GE 3.0T 磁共振對13 例頸源性頭痛（CEH 組）和13 例健康志愿者（HC 組）進行靜息態(tài)腦功能磁共振掃描。兩組一般情況比較見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會審議通過，所有受試者均簽署知情同意書。

納入標準：①符合國際頭痛學會頭痛分類委員會 (IHS)（第3 版）對CEH 定義的病人；②疼痛時間超過3 個月；③身體其他部位無任何疼痛（如腰痛等）；④未進行過任何疼痛治療。

排除標準：①常規(guī)磁共振掃描顯示顱內(nèi)明顯病變；②有磁共振掃描禁忌證者；③有影響認知的疾病。

健康志愿者納入標準：①既往體健，無任何部位急性或慢性疼痛；②頭顱MRI 常規(guī)檢查顯示顱內(nèi)未見異常。排除標準同CEH 組。

掃描儀器：本研究采用 GE DISCOVERY MR 750 3.0T 磁共振掃描儀進行成像，采集線圈為 32 通道顱腦線圈。磁共振掃描時，受試者平臥于檢查床上，囑其放松、盡量保持頭部不動。首先行常規(guī)序列掃描除外腦內(nèi)器質(zhì)性病變后，再進行靜息態(tài)腦功能成像。

成像序列：靜息態(tài)掃描采用回波平面成像 (Echo planar imaging, EPI) 序列，掃描基線及范圍同常規(guī)MRI 掃描，參數(shù)如下：TR：200 0 ms，TE：30 ms，F(xiàn)A：90°，層厚：4 mm，層間距：0 mm，層數(shù)：33，掃描野：24 cm×24 cm，矩陣：64×64，掃描140 個時間點，掃描前進行勻場處理。結(jié)構相掃描采用三維T1 加權快速繞相梯度回波(Fast spoiled gradient recall, 3DT1FSPGR)序列，掃描基線及范圍同常規(guī)MRI 掃描，參數(shù)如下：TR：6.3 ms，TE：2.8 ms，F(xiàn)A：12°，層厚：1.0 mm，層間距：0 mm，層數(shù)：110，掃描野：256 mm×256 mm，矩陣：256×256。

2.數(shù)據(jù)處理

在Matlab R2013a 平臺上使用靜息態(tài) fMRI 數(shù)據(jù)預處理助手 (DPARSF_V2.3 Basic Edition, DPARSFA)軟件進行靜息態(tài)數(shù)據(jù)預處理。步驟如下：①將DICOM 原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式；②去除前10 個時間點；③為減弱時間差異進行時間層校正；④頭動矯正；⑤回歸協(xié)變量，主要回歸頭動參數(shù)，腦白質(zhì)信號、腦脊液信號；⑥空間標準化：通過空間標準化的方法可以將不同個體的大腦放到同一標準空間進行比較。本研究使用DARTEL 將所有受試者的功能圖像轉(zhuǎn)換到蒙特利爾神經(jīng)研究所 (montreal neurological institute, MNI)標準空間；⑦采用 0.01～0.08 Hz 帶寬進行濾波處理。

局部一致性分析：用DPARSF 軟件行局部一致性分析，用肯德爾和諧系數(shù) (kendall coefficient of concordance, KCC) 作為衡量指標，即ReHo 值。計算全腦體素的KCC 值，即可獲得受試者的ReHo 圖像。對得到的ReHo 圖像用 4 mm×4 mm×4 mm 全寬半高高斯核做空間平滑處理以提高信噪比。

3.統(tǒng)計學分析

兩組的一般資料使用SPSS 13.0 軟件進行分析，計量資料以均數(shù) ± 標準差(±SD)表示，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。在 Matlab R2013a 操作環(huán)境下應用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)分析軟件包 (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit, REST) 進行統(tǒng)計學分析。兩組的組內(nèi)比較采用單樣本 t 檢驗 （Alphasim corrected，校正前P ＜ 0.001，校正后P ＜ 0.05，F(xiàn)WHM = 4，rmm = 5，Cluster Size = 94）。再對兩組行兩獨立樣本 t 檢驗（Alphasim corrected，校正前P ＜ 0.001，校正后P ＜ 0.05，F(xiàn)WHM = 4，rmm = 5，Cluster Size = 94）得到有差異腦區(qū)。最后將有差異的腦區(qū)作為感興趣區(qū)，并計算每位病人該腦區(qū)的ReHo 均值，再利用SPSS 13.0 軟件將ReHo 值與該病人的VAS 評分以及病程做Person 相關分析。

結(jié) 果

1.一般資料

兩組一般資料、性別、年齡、體質(zhì)指數(shù) (body mass index, BMI)、教育程度無顯著性差異（見表1）。

2. 局部一致性分析

（1）組內(nèi)局部一致性比較：兩組受試者局部一致性組內(nèi)比較結(jié)果見圖1、2 （P ＜ 0.05，Alphasim矯正后），兩組較高的區(qū)域（即核心腦區(qū)）均主要位于默認網(wǎng)絡經(jīng)典腦區(qū)。

（2）組間局部一致性比較：兩組間雙樣本t 檢驗結(jié)果見表2、3 和圖3（P ＜ 0.05，AlphaSim 矯正，Cluster Size = 94）。與HC 組相比，CEH 組ReHo值升高的腦區(qū)有：雙側(cè)楔前葉、左側(cè)胼胝體壓部、左側(cè)背側(cè)丘腦、左側(cè)海馬旁回、右側(cè)島葉、右側(cè)枕中回以及雙側(cè)小腦半球；ReHo 值降低的腦區(qū)有：雙側(cè)額上回-額中回-前扣帶回、右側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉-后扣帶回、右側(cè)顳中回、左側(cè)枕下回。

表1 兩組一般資料統(tǒng)計表(±SD)Table 1 General data of patient with cervicogenic headache and healthy volunteers (±SD)

表1 兩組一般資料統(tǒng)計表(±SD)Table 1 General data of patient with cervicogenic headache and healthy volunteers (±SD)

P 值P value年齡（歲）Age (years) 55.7±12.4 53.3±11.4 0.606性別（女/男）Gender (Female/Male) 7/6 5/8 0.695體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)BMI (kg/m2) 21.9±3.59 21.8±3.42 0.948 VAS 6.2±1.6 —病程（周）Duration (weeks) 134.0±117.7 —教育年限（年）Education years (Year) 8.8±4.4 7.6±5.6 0.541臨床特征Clinical features頸源性頭痛組(n = 13) Cervicogenic headache group (CEH)健康志愿者組(n = 13)Health control group (HC)

圖1 CEH 組局部一致性組內(nèi)比較 ReHo 圖（單樣本t 檢驗，P ＜ 0.05，Alphasim 矯正后）Fig. 1 Intra-group comparison of ReHo in CEH group for regional homogeneity (single sample t-test, P ＜ 0.05, Alphasim corrected)

圖2 HC 組局部一致性組內(nèi)比較 ReHo 圖（單樣本 t 檢驗，P ＜ 0.05，Alphasim 矯正后）Fig. 2 Intra-group comparison of ReHo in HC group for regional homogeneity (single sample t-test, P ＜ 0.05, Alphasim corrected)

3.感興趣區(qū)ReHo 值與病程、VAS 相關性分析

圖3 兩組ReHo 值有差異的腦區(qū)（P ＜ 0.05，Alphasim 矯正后） 右側(cè)為t 值的色度條；紅黃色區(qū)域表示CEH 組較HC 組ReHo 值增高的腦區(qū)；藍色區(qū)域表示CEH組較HC 組ReHo 值減低的腦區(qū)Fig. 3 Brain regions with different ReHo values in CEH and HC group (double-sample t-test, P ＜ 0.05, after Alphasim correction) The red and yellow areas represent the brain areas where the ReHo value of CEH group is higher than that of HC group. The blue region indicates the brain regions in which the CEH group has a lower ReHo value than the HC group.

選取CEH 組與HC 組有顯著差異的腦區(qū)為興趣區(qū)，包括ReHo 值增加和減低的腦區(qū)。將這些區(qū)域的ReHo 值與CEH 病人的VAS 評分及病程之間做偏相關分析，結(jié)果顯示：右島葉的ReHo 值的增加與病程之間呈正相關(R = 0.705, P ＜ 0.05)；右側(cè)顳中回ReHo 值的減低與VAS 之間呈負相關（R = -0.622，P ＜ 0.05，見圖4、5）。其余腦區(qū)的ReHo 值與VAS 及病程之間尚未發(fā)現(xiàn)顯著相關性。

討 論

局部一致性是靜息態(tài)腦功能中反映局部腦組織神經(jīng)元活動的功能協(xié)同性的方法，ReHo 值的增高或降低反映局部腦區(qū)自發(fā)活動一致性增高或降低，可提示疾病影響以及情感認知的調(diào)控機制[8]。大腦默認網(wǎng)絡的重要組成部分包括前額葉皮質(zhì)、后扣帶回、腦島、楔前葉、外側(cè)顳葉皮質(zhì)等腦區(qū)，與大腦高級功能有關。而本研究在上述腦區(qū)ReHo 值均增高或降低，說明CEH 病人的默認網(wǎng)絡出現(xiàn)異常，大腦功能活動發(fā)生改變。

1. 對ReHo 增加腦區(qū)的分析

本研究發(fā)現(xiàn)CEH 病人在雙側(cè)楔前葉、右側(cè)島葉ReHo 值升高。研究表明楔前葉具有高級整合功能，且可能是網(wǎng)絡系統(tǒng)中唯一直接與其他所有節(jié)點交互的節(jié)點[9]。本研究中CEH 病人在該區(qū)域ReHo值升高，提示病人的整合方面可能發(fā)生了異常。此外參考Qi 等[10]的研究，推測當病人因為現(xiàn)有腦區(qū)無法充足收集信息時，就可能出現(xiàn)作為“重要節(jié)點”的楔前葉代償性的腦功能增高。梁豪文等[11]對帶狀皰疹后神經(jīng)痛以及胡蘭[8]對椎間盤源性腰痛病人的研究結(jié)果表明病人的右側(cè)腦島ReHo 信號增高，均與本研究結(jié)果吻合。說明右腦島葉在處理慢性疼痛中的作用較為穩(wěn)定，推測可能是與整合疼痛信息相關。

表2 CEH 組較HC 組ReHo 增加的腦區(qū) Table 2 The encephalic regions with increased ReHo signal in CEH group compared with HC group

圖5 右顳中回ReHo 值與VAS 評分關系散點圖Fig. 5 Scatter plot of ReHo value of right middle temporal gyrus and VAS score

胼胝體是在兩側(cè)半球間進行感覺和運動信息快速傳遞和整合的主要纖維束。Liu 等[12]對三叉神經(jīng)痛的病人進行腦白質(zhì)纖維束掃描發(fā)現(xiàn)胼胝體的各項異性分數(shù)減低。說明胼胝體纖維束在長期慢性疼痛的刺激下會出現(xiàn)損傷。而本文出現(xiàn)ReHo 值升高，推測可能的原因是與纖維束在雙側(cè)大腦半球傳遞疼痛信息代償有關。

雙側(cè)小腦、丘腦是構成疼痛矩陣的一部分。小腦可以通過控制運動對疼痛刺激做出反應，Kim等[13]通過對神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型的腦長達8周的正電子發(fā)射計算機斷層顯像 (positron emission tomography, PET) 掃描縱向研究顯示小腦活動與神經(jīng)性疼痛發(fā)展呈正相關，而本研究結(jié)果也在上述區(qū)域ReHo 值強陽性，一定程度上印證了上述觀點。丘腦與大腦皮層間有特定的相互連接，是傳遞傷害信息的中繼站，本研究中左側(cè)丘腦ReHo 值升高，提示丘腦功能受損。

除了上述屬于疼痛矩陣的區(qū)域，枕葉和邊緣葉的一些區(qū)域（海馬旁回）也參與其中。枕葉負責動作感覺、抽象概念等。枕葉病損時會出現(xiàn)運動知覺障礙等癥狀，Huang 等[14]對持續(xù)性軀體形式疼痛障礙病人做的局部一致性分析顯示雙側(cè)枕葉ReHo 值降低，另有研究[14,15]顯示在偏頭痛病人中枕葉的灰質(zhì)體積減少，而本研究中雙側(cè)枕葉ReHo 值在右側(cè)枕中回升高，在左側(cè)枕下回降低，部分符合其他研究結(jié)果，推測是CEH 通常認為經(jīng)枕大、枕小神經(jīng)傳導，且臨床表現(xiàn)常起源于枕部，因此靜息態(tài)腦功能的表現(xiàn)才與其他慢性疼痛不同，此外也不能排除由于樣本量較小而導致差異。海馬旁回主要負責編碼疼痛的強度和位置。本研究中只有左側(cè)海馬旁回ReHo 值升高，而右側(cè)海馬旁回沒有明顯變化，張珊珊等[16]的研究顯示雙側(cè)海馬旁回ReHo 值一高一低，都進一步論證了“左右海馬具有不同功能活動”的觀點。

2. 對ReHo 降低腦區(qū)的分析

研究中ReHo 值降低的腦區(qū)有：雙側(cè)額上回-額中回-前扣帶回、右側(cè)中央后回、右側(cè)顳中回、右側(cè)楔前葉-后扣帶回、左側(cè)枕下回。額葉在許多認知功能中起著關鍵作用，如記憶，執(zhí)行等功能，另外其在疼痛的感知和調(diào)節(jié)中也起著重要作用[17]。本研究中該區(qū)域中ReHo 值明顯降低，提示一方面可能與長期慢性疼痛下認知功能受損相關，另一方面可能與皮質(zhì)重塑有關[18]。此外，Walton 等[19]報道眶部額皮質(zhì)在決策過程中起著關鍵的作用，本研究發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)眶部額中回區(qū)域ReHo 值減低，這提示長期慢性疼痛可能會使病人的認知功能和決策能力減低。

中央后回(S1)屬于初級軀體感覺區(qū)，主要在疼痛的定位和識別中起作用[20]，接受來自丘腦的信號傳導。本實驗與既往多項研究[8,20,21]均觀察到S1 區(qū)腦功能減低，說明S1 區(qū)在慢性疼痛中發(fā)揮著穩(wěn)定重要作用，原因可能與因為長期刺激導致疼痛感知能力減弱有關。此外，Kim 等[22]采用體內(nèi)雙光子成像的方法證明了在小鼠的坐骨神經(jīng)結(jié)扎后幾天內(nèi)會發(fā)生S1 皮層結(jié)構的可塑性變化，并進而引起神經(jīng)性疼痛。因此他們認為S1 的重塑性是導致慢性疼痛發(fā)生的原因之一，而不是組織/神經(jīng)損傷后的簡單被動的附帶現(xiàn)象，這為我們探究疼痛的發(fā)生和治療提供了新思路。本實驗中右側(cè)顳中回呈現(xiàn)ReHo值降低，這與Cao 等[18]研究帶狀皰疹后神經(jīng)痛時發(fā)現(xiàn)顳中回低頻振幅減低的結(jié)論相符，可能說明顳葉對疼痛的刺激的調(diào)節(jié)能力減低或受到損傷。參考ReHo 增加時對楔前葉的描述，楔前葉-后扣帶回主要與情感記憶有關，且后扣帶回與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展以及預測預后相關[23]，這對臨床上除了改善疼痛還要重視其負面情緒的調(diào)節(jié)大有啟發(fā)。

3. 感興趣區(qū)的ReHo 值與VAS 及病程偏相關結(jié)果分析

本研究中還對ReHo 值增高或減低的16 個感興趣區(qū)與VAS 及病程偏相關分析。結(jié)果顯示右島葉的ReHo 值的增加與病程之間呈正相關，如前所述，島葉恰好位于痛覺情感和感覺辨別的信息整合部位，而且也是恐懼逃避環(huán)路的一部分，表明隨著病程進展，CEH 病人對疼痛的整合能力提高及相關回避行為增強[21]。右側(cè)顳中回ReHo 值的減低與VAS之間呈負相關，顳中回功能主要與感覺處理有關，結(jié)果表明隨著疼痛程度的增加，CEH 病人疼痛的調(diào)節(jié)能力減低，表現(xiàn)為對疼痛認知調(diào)節(jié)的淡漠。但其余各腦區(qū)與VAS 及病程均未發(fā)現(xiàn)相關性，既往的研究表明疼痛導致的腦區(qū)功能改變與疼痛強度和病程之間存在相關[15～23]，考慮可能是本研究中的頸源性疼痛屬于牽涉痛，在性質(zhì)上與其他疼痛有區(qū)別；此外，本研究對象病程跨度大，統(tǒng)計效力不足。因此，關于差異可能來源于研究病種或抽樣誤差以及樣本量，這也表明基于個體的縱向研究可能更有價值。

4. 展望和不足

綜上所述，本研究利用靜息態(tài)腦功能磁共振技術對CEH 病人進行了初步探究，發(fā)現(xiàn)CEH 病人的皮層及皮層下區(qū)域出現(xiàn)廣泛的局部一致性異常，提示該疾病是累積多個腦區(qū)的病理狀態(tài)。但是，本文還是存在一些局限性：如樣本量較小未進行左右側(cè)疼痛的亞組分型以及個體對疼痛感知差異的局限性，另外未對頭痛發(fā)作期與發(fā)作間期的腦功能作比較，缺乏長時間的縱向研究。擴大樣本量進行觀察以及研究腦區(qū)重塑和慢性疼痛發(fā)生的關系，將是今后繼續(xù)研究的方向。