鮑靜 周瓊

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種伴隨認(rèn)知能力下降的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病[1]，隨著社會老齡化的到來，年齡相關(guān)性疾病已經(jīng)成為社會亟待解決的嚴(yán)重醫(yī)療問題。其中，AD 作為其中發(fā) 病率最高的一種，危害性最大，是累及腦部神經(jīng)的退行性疾病[2]。 AD 的發(fā)病存在年輕化趨勢，目前全世界至少 2660 萬人受其影響。腦小血管疾病與AD的發(fā)展有關(guān)，視網(wǎng)膜和大腦在胚胎來源、解剖特征和生理特性上與大腦小血管有相似之處[3]。AD 患者早期常常會出現(xiàn)視覺和視功能異常方面的癥狀，如視力下降、 色覺障礙[4]、視物變暗、視野缺損、對比敏感度下降[5]、眼球運(yùn)動方面的障礙、 空間分辨力障礙[6]等。

光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種新型、無創(chuàng)、快捷、非接觸式視網(wǎng)膜檢查技術(shù)[7]。最新研究表明[8]，AD 患者的視網(wǎng)膜血管也會發(fā)生相應(yīng)的改變，視網(wǎng)膜血流的改變包括血管的形態(tài)改變以及血流動力學(xué)改變，如血液流速的變化、血管密度的變化、血管管徑變窄、動靜脈彎曲度的改變以及側(cè)枝循環(huán)等。Berisha 等[9]對 AD 患者進(jìn)行激光多普勒血流檢查評估AD患者的靜脈直徑、血流速度及血流量發(fā)現(xiàn)，AD患者靜脈直徑變窄、血流速度減慢及血流量減少。而OCTA能夠發(fā)現(xiàn) AD 患者的視網(wǎng)膜血管密度及厚度的變化[10]。本研究運(yùn)用OCTA對早期AD患者的視網(wǎng)膜血管密度及厚度的變化進(jìn)行評估，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料病例對照研究。收集2016年1月至2017年1月在我院神經(jīng)內(nèi)科及老年科被臨床醫(yī)師診斷為AD患者16例(AD組)，其中，男9例、女7例；年齡60～72 (67.81±1.68)歲。AD組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)內(nèi)科及老年科已確診為早期AD患者；(2)所有患者均為首次診斷為AD，排除藥物對試驗(yàn)的影響。選取同期就診于本院神經(jīng)內(nèi)科和(或)眼科經(jīng)檢查為正常者的16人作為正常對照組，其中男8人、女8人，年齡62～74 (70.44±1.59)歲。正常對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：G(1)老年科及神經(jīng)內(nèi)科排除癡呆病史，智力狀況檢查法(mini-mental state examination，MMSE)評分>25分,認(rèn)知功能正常；(2)眼底檢查正常。

AD組及正常對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不包括其他類型的癡呆和神經(jīng)或精神疾?。?2)無青光眼病史及家族史；(3)無影響眼底觀察的白內(nèi)障、視神經(jīng)疾病等；(4)無糖尿病史、高血壓病等全身慢性病者；(5)不包括無法進(jìn)行視力、眼壓、OCTA檢查的患者。本研究經(jīng)南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過。所有受檢者或患者直系親屬均知情并簽署同意書。

所有受檢者均行視力、眼壓、屈光度、眼球運(yùn)動、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、OCTA以及相關(guān)血液學(xué)、神經(jīng)影像、精神心理檢查。采用MMSE評分量表評估患者精神狀態(tài)和認(rèn)知功能缺陷程度。正常：>25分；輕度癡呆：20～25分；中度癡呆：11～19分；重度癡呆：≤10分。采用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表行視力檢查。采用非接觸眼壓計(jì)行眼壓檢查，測量3次，每2次測量值差值均<3 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，取平均值。

1.2 方法采用OCTA(Optovue.Inc.Fremont,CA,美國)測量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度。復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，以獲取最清晰的圖像。OCTA數(shù)據(jù)框的每條B掃描由304或400個A掃描組成，每條B掃描在同一個位置被重復(fù)2次進(jìn)行OCTA。整個OCTA數(shù)據(jù)框包含了304或400個B掃描位置，所有最終OCTA圖像像素為304×304或400×400。一個標(biāo)準(zhǔn)AngioVue影像框的最低捕捉時間小于3 s。本研究中采用以黃斑中心為圓心，直徑為3.0 mm的快速掃描，獲取黃斑中心凹厚度及黃斑區(qū)平均厚度、黃斑區(qū)血管密度。利用計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行黃斑區(qū)上方、下方、顳側(cè)、鼻側(cè)4個象限血管密度及其黃斑區(qū)厚度的測量。每眼測量 3次，取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料(年齡、眼壓、黃斑中心凹厚度、黃斑平均厚度、黃斑區(qū)血管密度、MMSE評分)采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果AD組、正常對照組受檢者眼壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05),MMSE評分、視力、黃斑中心凹厚度、黃斑平均厚度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。見表1。

表1 AD組和正常對照組一般資料對比

項(xiàng)目AD組正常對照組t值P值MMSE評分/分22.19±0.4029.06±0.21 15.16<0.05眼壓/mmHg 右眼15.19±0.7614.38±0.750.76>0.05 左眼14.88±0.8914.88±0.750.00>0.05視力/logMAR 右眼0.423±0.0500.556±0.0292.31<0.05 左眼0.406±0.0480.556±0.0322.61<0.05黃斑中心凹厚度/μm 右眼227.3±4.2250.4±6.03.15<0.05 左眼227.8±4.2252.6±5.93.44<0.05黃斑平均厚度/μm 右眼270.4±3.1281.7±2.32.90<0.05 左眼269.5±2.8283.1±2.43.68<0.05

2.2 AD組與正常對照組黃斑區(qū)血管密度比較與正常對照組相比，AD組患者黃斑區(qū)血管密度在整體、中心凹、中心凹旁、顳側(cè)及上方均顯著降低(均為P<0.05)，且左右眼具有一致性。此外，AD組患者黃斑區(qū)鼻側(cè)及下方平均血管密度較正常對照組降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。見表2、表3。

表2 AD組與正常對照組右眼黃斑區(qū)血管密度比較

位置血管密度/%AD組正常對照組t值P值整體49.44±1.2253.17±0.702.635<0.05中心凹23.96±1.1728.68±1.302.697 <0.05中心凹旁51.74±1.4155.61±0.782.390<0.05顳側(cè)50.84±1.3554.18±0.782.148<0.05上方52.25±1.5557.20±0.742.879<0.05鼻側(cè)51.79±1.4555.24±0.971.973>0.05下方48.37±1.9252.15±1.931.387 >0.05

表3 AD組與正常對照組左眼黃斑區(qū)血管密度比較

位置血管密度/%AD組正常對照組t值P值整體48.53±1.3053.76±0.393.861<0.05中心凹24.02±1.3528.50±1.202.487<0.05中心凹旁50.16±1.3056.71±0.434.802<0.05顳側(cè)49.53±1.2855.25±0.434.244<0.05上方51.19±1.1658.24±0.465.649<0.05鼻側(cè)45.69±2.4751.42±1.771.844>0.05下方49.99±1.6554.47±2.341.565>0.05

2.3 不同眼別間黃斑區(qū)血管密度比較AD組、正常對照組受檢者兩眼之間黃斑區(qū)血管密度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。見表4和表5。

表4 AD組不同眼別間黃斑區(qū)血管密度比較

位置血管密度/%右眼左眼t值P值整體49.44±1.2248.53±1.30 0.514>0.05中心凹23.96±1.1724.02±1.35 0.032>0.05中心凹旁51.74±1.4150.16±1.30 0.082>0.05顳側(cè)50.84±1.3549.53±1.28 0.701>0.05上方52.25±1.5551.19±1.16 0.549>0.05鼻側(cè)51.79±1.4545.69±2.47 2.129>0.05下方48.37±1.9248.99±1.65 0.638 >0.05

表5 正常對照組不同眼別間黃斑區(qū)血管密度比較

位置血管密度/%右眼左眼t值P值整體53.17±0.7053.76±0.390.737>0.05中心凹28.68±1.3028.50±1.200.098>0.05中心凹旁55.61±0.7856.71±0.431.235>0.05顳側(cè)54.18±0.7855.25±0.431.200>0.05上方57.20±0.7458.24±0.461.190>0.05鼻側(cè)55.24±0.9751.42±1.781.887>0.05下方52.15±1.9354.47±2.341.750>0.05

3 討論

AD是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致癡呆的最常見類型[11]，發(fā)病率較高。進(jìn)行性認(rèn)知障礙是AD的主要臨床癥狀，如記憶力下降、學(xué)習(xí)和執(zhí)行能力下降、失語、失認(rèn)、失用癥和視覺異常等[12-13]，視覺異常是AD患者早期常見表現(xiàn)之一。對AD進(jìn)行早期診斷、早期治療和適時干預(yù)可明顯延緩AD患者的認(rèn)知功能下降。

既往研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，高級視網(wǎng)膜的軸突通過視覺輻射的頂葉部分到達(dá)初級視覺皮層的楔形回，而從下視網(wǎng)膜的軸突則投射到舌回。眼內(nèi)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維聚合形成視神經(jīng)，并向顱內(nèi)延伸，視覺由視覺沖動從視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維沿視路向大腦枕葉皮質(zhì)中樞傳遞而形成，因此，視網(wǎng)膜與腦解剖關(guān)系密切[16]。在胚胎發(fā)育階段，視神經(jīng)及視網(wǎng)膜為間腦的直接延伸[17]。腦小血管疾病與AD的發(fā)展有關(guān)，而腦部微循環(huán)難以直接可視化。視網(wǎng)膜和大腦在胚胎來源、解剖特征和生理特性上與大腦小血管有相似之處，因此，視網(wǎng)膜血管對于發(fā)現(xiàn)大腦小血管疾病是一種獨(dú)特的、易于獲取的“窗口”[18]。

既往研究表明[19-21]，大腦低灌注先于AD患者的臨床癥狀。AD最早可檢測到的變化是大腦中淀粉樣蛋白斑塊的形成[15]。Mulder等[22]也在AD患者大腦中發(fā)現(xiàn)了淀粉樣蛋白斑塊的沉積，淀粉樣蛋白在動脈和小動脈中沉積。Masuzzo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白對大腦動脈和小動脈的收縮作用導(dǎo)致動物實(shí)驗(yàn)中腦部血流量減少。視網(wǎng)膜作為大腦外部終末中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些病理變化同樣發(fā)生在視網(wǎng)膜微血管上[24]，淀粉樣蛋白對視網(wǎng)膜微血管的收縮作用可能造成黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度的降低。既往的研究[25]中AD患者的血管密度降低是因?yàn)棣?淀粉樣蛋白(amyloid-βpeptide,Aβ)的堆積導(dǎo)致了血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的生成障礙。視網(wǎng)膜血管包含三層結(jié)構(gòu)：視盤放射狀血管、淺層血管及深層血管[23]。這些血管營養(yǎng)了視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)核層。Bulut等[26]推測視網(wǎng)膜血管密度降低可能與Aβ的沉積導(dǎo)致VEGF生成減少及血管閉塞、血液流速降低有關(guān)。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)早期AD組患者與正常對照組相比，其黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度顯著降低，與Bulut等[26]通過OCTA對AD患者的表層視網(wǎng)膜血管密度研究結(jié)果一致。故我們推測，AD患者可能存在淀粉樣蛋白對視網(wǎng)膜微血管的收縮、VEGF生成減少等病理生理改變，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管密度降低，進(jìn)而出現(xiàn)視網(wǎng)膜退行性病變。本研究部分證實(shí)了AD患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度降低，但仍存在不足，如樣本量小、研究對象選擇偏倚等。因此，在今后的研究中，我們將盡可能擴(kuò)大樣本量，以及制定更為嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，OCTA作為一種快速、無創(chuàng)的新型血管成像技術(shù)，可幫助評估早期AD患者的黃斑視網(wǎng)膜厚度及血管密度的變化，并可為AD的早期診斷及干預(yù)提供新的思路。