姚婷婷，李 博，張媛媛，張校軍，楊 駿，張慶萍△

(1.安徽中醫(yī)藥大學,安徽 合肥 230038； 2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031； 3.安徽中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230038)

血管性癡呆(Vascular dementia,VD)是一種由多種腦血管疾病引起的疾病，其特征是在多個認知領域(例如記憶力、認知能力和日常生活能力)出現(xiàn)功能障礙[1]。國內(nèi)外的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，特別是60歲以上的人群，VD的發(fā)生率顯著增加,已成為影響老年人生活質(zhì)量的常見和頻繁發(fā)生的疾病，給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟壓力和精神負擔。研究表明，VD具有可逆性，故如能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療能夠有效延緩病情進展[2]，改善認知障礙，提高日常生活能力。目前西藥治療主要以膽堿酯酶抑制劑、血管擴張劑等通過不同的作用機制發(fā)揮一定程度的保護作用，但尚無特效治療藥物，而針灸作為中國傳統(tǒng)療法之一，具有獨特優(yōu)勢。

化瘀通絡灸法是全國著名針灸專家楊駿教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗結(jié)合本團隊針灸治療腦血管疾病的研究，提出以艾灸頭部腧穴為主的一種治療方法。前期已進行了多年的臨床和實驗研究，本課題則進一步探討化瘀通絡灸對VD患者的認知功能及外周血腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF)和血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)水平的影響及其可能的作用機制，現(xiàn)將研究報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

嚴格按照入選和排除標準篩選30例VD患者，隨機分為化瘀通絡灸組15例和西藥組15例。 化瘀通絡灸組年齡55～78歲。 西藥組年齡55～80歲。 兩組VD患者的一般資料如表1所示?；鐾ńj灸組與西藥組性別、年齡及受教育程度比較(P>0.05)。

組別例數(shù)性別(例)平均年齡(歲)受教育程度(年)男 女化瘀通絡灸組159 668.21±8.089.78±3.58西藥組158 770.71±6.599.57±2.20

1.2 診斷標準

1.2.1 出現(xiàn)多種認知領域功能障礙 ①任務接收，啟動和執(zhí)行功能障礙；②記憶功能障礙，尤其近事記憶下降明顯。

1.2.2 影像學改變 CT標準：①皮質(zhì)、皮質(zhì)下及側(cè)腦室旁多發(fā)大小不等的廣泛低密度區(qū)；②無出血，皮質(zhì)或皮質(zhì)下非腔隙性梗塞和分水嶺梗塞(大血管性中風)。MRI標準:雙側(cè)基底節(jié)、腦白質(zhì)、皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)長T1、長T2病灶，病灶周圍常伴有腦萎縮。CT及MRI均需排除正常顱內(nèi)壓性腦積水的所導致的腦改變和其他特殊原因的腦白質(zhì)病變。

1.2.3 兩者具有相關性 至少具備以下兩者中的1項：①中風后3個月內(nèi)發(fā)生癡呆； ②認知突然下降或波動，呈階梯狀進行性認知障礙。

1.3 納入標準

①主要參照DSM-IV-TR公布的VD的診斷標準來采集納入病例,符合VD診斷標準；②簡易智能量表(MMSE )評分≤23 分；③本課題所納入病例均征得患者及家屬自愿參加，并詳細閱讀后簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①患有嚴重精神疾病,如嚴重抑郁癥、精神分裂癥等；②嚴重肝腎功能不全引起的認知和行為改變；③嚴重頭外傷史者、嗜酒吸毒或其他精神性藥物濫用者；④患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾??；⑤不能配合試驗者(如拒絕簽署知情同意書及不能堅持試驗全程等)。

1.5 治療方案

1.5.1 基礎治療方案 尼莫地平(天津中央醫(yī)藥有限公司，產(chǎn)品批號：國家醫(yī)藥標準H20043915)30 mg，每天3次，口服，連續(xù)12周。

1.5.2 化瘀通絡灸組 化瘀通絡灸法+基礎治療方案。選取百會、大椎、神庭三穴，參照《腧穴名稱與定位》的規(guī)定選取穴位。百會穴采用實按灸治療。將直徑2 cm、厚度5 mm的附子餅，按照定位標準放于百會穴處，將點燃的清艾條按壓于百會穴處的附子餅上，手微向下加力，至患者不能耐受立即提起艾條，頃刻再壓灸，如此反復操作，持續(xù)20 min。本實驗主要為艾灸治療，發(fā)生不良反應概率較小，但在施灸前應詳細詢問患 者有無空腹、過飽、極度疲勞及精神狀態(tài)情況，對于體弱患者，艾灸刺激量不宜過強，防止暈灸。施灸過程中要注意與患者溝通，明確是否有灼痛感，防止燙傷出現(xiàn)灸泡，并注意觀察灸火,防止燃燒的艾絨脫落燙傷患者和衣物。加壓艾灸結(jié)束后，采用懸灸法分別對大椎和神庭這兩個穴位施灸20 min，每周3次，4周為1個療程，共12周。見圖1。

1.5.3 西藥組 每晚口服鹽酸多奈哌齊(山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，產(chǎn)品批號：YBH06682008)1片，共12周，并同時添加基本治療方案。

圖1 化瘀通絡灸懸灸大椎操作圖

1.6 觀察指標

治療前及3個療程后觀察以下指標。

1.6.1 量表積分 MMSE[3]從時間地點等7個方面評估患者的癡呆等級，文盲<17分癡呆；小學文化<20分癡呆；中學以上<24分癡呆。日常生活能力量表(ADL)[4]分為4個級別，>60分日常生活能力良好；60～40分日常生活能力稍依賴，中度功能障礙；40～20分依賴明顯，重度功能障礙；<20分為極嚴重功能缺陷。問題和記錄由同一個人完成，評分時患者需要保持清醒。

1.6.2 血清VEGF、BDNF水平 樣本分別在治療前及3個療程后采集，每次需抽取4 mL靜脈血，于室溫條件下靜置1 h，3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，分別裝于EP管中零下20度保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)測定血清BDNF和VEGF水平。血清BDNF、VEGF檢測方法如圖2。

1.7 療效判定標準

以MMSE得分為主要參考指標，療效指數(shù)ρ[ρ=(治療后積分-治療前積分)/治療前積分×100%]>20%為顯效；12%≤ρ≤20%為有效；ρ<12%為無效。

圖2 血清BDNF、VEGF檢測方法

1.8 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組VD患者臨床療效比較

化瘀通絡灸組總有效率(93.3%)明顯高于西藥組，P=0.035<0.05，說明化瘀通絡灸組臨床療效優(yōu)于西藥組。見表2。

表2 兩組VD患者臨床療效比較 (例)

注：與西藥組比較,*P<0.05。

2.2 兩組VD患者治療前后各量表積分比較

兩組VD患者MMSE、ADL量表治療前組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明兩組間可進行比較。治療后化瘀通絡灸組MMSE、ADL量表積分較治療前顯著增高；與西藥組比較,患者認知能力以及日常生活能力均得到改善，MMSE、ADL量表積分更高(P<0.01)，表明化瘀通絡灸法在改善患者的臨床癥狀方面優(yōu)于口服鹽酸多奈哌齊。見表3。

表3 兩組治療前后MMSE、ADL量表積分比較

注：與治療前比較,aP<0.05;與西藥組比較,bP<0.01。

2.3 兩組VD患者血清BDNF、VEGF水平比較

治療前組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明兩組間具有可比性。治療后兩組血清BDNF、VEGF水平均升高(P<0.05)；化瘀通絡灸組血清BDNF、VEGF水平顯著高于西藥組，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組VD患者治療前后血清BDNF、VEGF水平比較

注：與治療前比較,①P<0.05;與西藥組比較,②P<0.01。

3 討論

VD在中醫(yī)歸屬“呆病”“神呆”等范疇,關于癡呆的病因及發(fā)病機制散見于歷代醫(yī)書之中?！鹅`樞》中載：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴”?！秱摗分赋觯骸熬糜叙鲅?，令人喜忘?！薄兜は姆ā吩疲骸敖⊥裰僬?，有痰也?！薄毒霸廊珪分幸舱撌龅剑骸鞍V呆證，……或以郁結(jié)，或以思慮……漸至癡呆?！薄夺t(yī)林改錯》中記載：“高年無記性者，腦髓漸空?！笨v觀歷代醫(yī)家對癡呆的認識可知，本病病位在腦，病因為虛為瘀；年老腎虧，髓?？仗?，痰瘀互阻，腦脈不通，為本虛標實之證。故治療本病當立足于“化瘀通絡，填精益髓?！?/p>

《名醫(yī)別錄》言：“艾味苦，微溫……主灸百病”。艾灸法使用艾灸或藥物作為艾灸材料，然后將其指向穴位或患病部位進行熏灸。 經(jīng)絡傳導達到了加熱經(jīng)絡、調(diào)和氣血、祛邪扶正的作用。艾灸起源于原始社會，盛行于春秋末年，魏晉時期曹翕創(chuàng)立灸法專著，至唐代孫思邈《千金方》中不僅專立灸法門，并打破前人針而不灸、灸而不針的思想，倡導針、灸聯(lián)合使用。本研究主要采用灸法治療，選取百會、大椎及神庭，三穴皆屬于督脈。督脈起于下極之俞，上行脊里，絡屬于腦，而腎又主骨生髓，腦為髓之海，由上可知督脈上通于腦，下連于腎，與髓海密切相關，故取上穴可益腎充髓養(yǎng)腦。百會穴居巔頂，為督脈要穴，又聯(lián)系腦髓，為各經(jīng)脈氣匯聚之所，故在百會穴施以實按灸，熱力可直觸腦部，促進血液循環(huán)，增加血流量，從而可改善受損腦組織血供?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)艾灸百會穴可提高血管彈性，促進腦部血液循環(huán)[5]。正如《靈樞·營衛(wèi)生會》言:“血者, 神氣也”, 血足則神氣充，腦髓養(yǎng)。大椎穴為督脈與手足三陽經(jīng)之交會穴，諸陽經(jīng)之陽氣皆匯聚于此，又與督脈之陽氣共同上達于百會，故艾灸大椎可調(diào)動全身陽氣，通調(diào)頭部氣血，促進腦部氣血運行。神庭穴為神之門戶，督脈上行之氣皆匯聚于此，又位于前額發(fā)際，內(nèi)連于腦，故主治神志類疾病。大量研究證明認知功能障礙與額葉密切相關?，F(xiàn)代解剖發(fā)現(xiàn)神庭穴深部為大腦額葉，額葉主控情感及記憶、智力等方面，故神庭是治療腦血管疾病之要穴，艾灸神庭可達益神健智之效。神庭、大椎、百會三穴共用可充陽氣、補腎氣、益腦髓，達到補腎充髓養(yǎng)腦之功。

VD是一種認知功能顯著受損的慢性進行性疾病。發(fā)病原因機制復雜，大多數(shù)專家認為主要與腦組織長期慢性缺血缺氧或者急性缺血缺氧導致大量神經(jīng)細胞損傷、凋亡、神經(jīng)功能受限有關。因此，促進腦部血管和神經(jīng)的修復、改善缺血性腦組織的血液供應、挽救受損的神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細胞在治療VD中起著關鍵作用[6]。VEGF是高度特異性的血管內(nèi)皮生長因子，在缺血和缺氧環(huán)境中大量表達。其與血管內(nèi)皮生長因子受體結(jié)合，使該受體磷酸化并誘導內(nèi)皮細胞增殖。 抑制血漿酶原激活物(PA)和血漿酶原激活物抑制劑1(PAI-1)的mRNA表達，促進細胞外蛋白水解，進一步促進新血管形成，并促進側(cè)支循環(huán)的建立[7]，從而改善缺血區(qū)腦組織血供。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF大量表達利于保護缺血缺氧的神經(jīng)元，改善神經(jīng)細胞的生存環(huán)境[8]。BDNF是一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，對神經(jīng)細胞具有保護作用。首先是由德國化學家Bard等人從豬腦中提取的，并分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，集中表達在海馬及皮質(zhì)區(qū)。研究表明，BDNF可以穿透血腦屏障并將其從大腦釋放到血液中。研究表明[9]，BDNF可以穿透血腦屏障并從大腦釋放到血液中。 因此，外周血BDNF水平的檢測可以在一定程度上反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的BDNF水平。在缺血缺氧環(huán)境中，BDNF通過調(diào)節(jié)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase Caspase-3)活性及激活神經(jīng)祖細胞活性，有效促進受損的神經(jīng)功能恢復[10]。大量研究發(fā)現(xiàn)，當大腦發(fā)生缺血缺氧時，BDNF會代償性的增加表達來保護受損的神經(jīng)元[11-12]。張媛媛等[13]發(fā)現(xiàn)，化瘀通絡灸通過激活酪氨酸激酶B(Trkb)蛋白的表達來增加VD大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，從而提高學習記憶能力。

本研究結(jié)果顯示，治療3個療程后化瘀通絡灸組和西藥組MMSE、ADL量表積分均較治療前升高，同時化瘀通絡灸組量表積分較多奈哌齊組更高，增幅更顯著，治療總有效率高于多奈哌齊組，說明化瘀通絡灸法與口服鹽酸多奈哌齊對于改善VD的臨床癥狀方面都具有較好的療效，且化瘀通絡灸法具有更多優(yōu)勢；化瘀通絡灸組外周血VEGF、BDNF水平較治療前升高，與多奈哌齊組比較也顯著更高，說明化瘀通絡灸法可能通過外源性的增加VEGF、BDNF的表達，保護受損的血管及神經(jīng)元，促進形成新的神經(jīng)元，從而VD患者改善認知功能及日常生活能力，為臨床中VD的診斷治療提供參考依據(jù)。同時發(fā)現(xiàn)多奈哌齊在治療癡呆過程中不良反應發(fā)生率一般在6%～8%[14-16]，且多奈哌齊藥物價格較高，患者長期服用給家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔，導致患者配合程度差，而本研究中的化瘀通絡灸法副作用較少，結(jié)合前期20年臨床及實驗研究尚未發(fā)生不良反應。另外在研究中觀察到化瘀通絡灸不僅可以提高VD患者的認知及日常生活能力，還可以提高患者睡眠質(zhì)量、延長睡眠時間，因此，更值得在臨床中推廣應用。