伊力夏提·艾則孜，雷勇，祝浩棟，迪力夏提·阿布地?zé)崮荆潭?/p>

830049 烏魯木齊，新疆烏魯木齊市友誼醫(yī)院 普外科(伊力夏提·艾則孜、雷勇、祝浩棟、迪力夏提·阿布地?zé)崮?；830011烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝膽胰外科(晏冬)

膽囊癌(gallbladder cancer,GBC)是膽道系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤。這種疾病的發(fā)病相對(duì)隱蔽，缺乏具體的臨床表現(xiàn)。當(dāng)臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，患者已經(jīng)處于中晚期[1-2]，5年生存率僅為5%左右[3-4]。晚期GBC病是指腫瘤已累及膽囊壁肌層，或肝臟、胃、胰腺和大網(wǎng)膜鄰近結(jié)構(gòu)已感染的患者(ⅠB～ⅣA期)，約60%的膽囊惡性腫瘤。近年來(lái)，不同手術(shù)方法的改進(jìn)為晚期GBC病患者帶來(lái)了希望[5]，但在具體的手術(shù)方法、淋巴結(jié)清掃范圍以及術(shù)后是否應(yīng)進(jìn)行輔助放化療等方面仍存在諸多爭(zhēng)議。本文回顧性分析了119例晚期GBC患者的資料，并對(duì)其生存情況進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2003年1月至2012年12月我院收治的進(jìn)展期(TNM分期ⅠB～ⅣA期)GBC患者的病歷資料，共119例。其中男性患者41例(34.5%)，女性78例(65.5%)，男女比例約1∶2；年齡跨度在38至83歲之間，平均年齡(60.5±12.4)歲。通過(guò)電話或醫(yī)院檢查詳細(xì)記錄患者出院后的狀態(tài)和存活時(shí)間，隨訪截至2018年1月，隨訪時(shí)間2～63個(gè)月，無(wú)患者失訪。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性GBC病例；2)癌組織已浸潤(rùn)肌層、膽囊壁全層、侵及肝臟或侵犯到鄰近臟器(如肝外膽管、胃、胰腺、十二指腸及結(jié)腸)的進(jìn)展期GBC。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)癌組織侵犯僅限于黏膜或黏膜下層者；2)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(TxNxM1)的GBC病例；3)同時(shí)合并有其他部位原發(fā)惡性腫瘤的患者；4)臨床病例資料不完整者。

1.3 治療方式

1)單純膽囊切除術(shù)：切除范圍僅包含膽囊；2)GBC標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)：膽囊切除聯(lián)合膽囊床深達(dá)2 cm的肝臟組織一并切除，或膽囊切除聯(lián)合肝S4b和S5切除。并且，淋巴結(jié)清掃時(shí)對(duì)肝十二指腸韌帶血管行“骨骼化”清掃，包括淋巴結(jié)、神經(jīng)和周?chē)浗M織；3)GBC擴(kuò)大根治術(shù)：聯(lián)合右半肝或右三肝切除、肝外膽管切除、右半結(jié)腸切除、門(mén)靜脈切除重建、肝胰十二指腸切除。若術(shù)中胰頭后上方13a組淋巴結(jié)活檢呈陽(yáng)性，則行包括肝十二指腸韌帶(12組)、肝動(dòng)脈(8組)、胰頭周?chē)?13組)和腹腔干周?chē)?9組)淋巴結(jié)在內(nèi)的淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃術(shù)；4)GBC根治術(shù)聯(lián)合輔助化療，化療方案包括吉西他濱單藥、吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶(5-FU)化療；5)姑息性治療：包括經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)、經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架內(nèi)引流術(shù)、膽-腸吻合術(shù)以及胃-空腸吻合術(shù)；6)支持治療：包括止痛、腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。

1.4 研究指標(biāo)

本研究分析的指標(biāo)包括患者基本資料(性別和年齡)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(腫瘤標(biāo)志物和膽紅素)、病理特征(腫瘤部位、病理類(lèi)型和分化程度)、TNM分期、治療方式以及生存時(shí)間等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，通過(guò)繪制Kaplan-Meier曲線，對(duì)預(yù)后危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析， Log rank檢驗(yàn)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的指標(biāo)進(jìn)一步納入Cox多因素生存分析中，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析

單因素分析提示，以術(shù)前膽紅素水平、黃疸、CEA、CA199、TNM分期、病理分化程度、不同治療方式以及切緣是否為陽(yáng)性對(duì)進(jìn)展期GBC患者進(jìn)行分組時(shí)，不同組患者的生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而以性別、年齡、腫瘤病理類(lèi)型、有無(wú)腹水和腫瘤部位對(duì)患者進(jìn)行分組時(shí)，不同組患者的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2 多因素分析

單變量分析的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)一步納入多變量分析的Cox回歸模型。分析結(jié)果表明：TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較差的病理分化程度、不同治療方式以及腫瘤標(biāo)本是否根治性R0切除均是影響患者預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素(P<0.05)；而CEA和CA199等腫瘤標(biāo)志物、術(shù)前膽紅素水平以及黃疸對(duì)患者預(yù)后的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表1 進(jìn)展期膽囊癌患者預(yù)后因素的單因素分析

Table 1. Univariate Analysis of Factors Affecting Prognosis of Patients with Advanced Gallbladder Carcinoma

VariableCaseSurvival (month)χ2PSexMale4118.10.1870.666Female7821.7Age (year)<502622.01.4790.47750-706821.6>702514.7Bilirubin (μmol/L)<17.15427.922.522<0.00117.1-341623.6>34499.8JaundiceYes489.920.237<0.001No7127.3CA199 (IU/L)<406828.325.201<0.001≥405110.6CEA (μg/L)<3710921.84.1610.041≥37108.7Pathologic typeAdeno-7726.67.6980.053Squamous610.5Adenosquamous415.8Sarcomatoid19.0Tumor differentiationWell differentiated2033.154.543<0.001Moderately differentiated4129.5Poorly differentiated1911.3Undifferentiated85.3AscitesYes78.12.3490.125No11221.2Tumor locationBottom32 16.33.8690.306Body4426.3Neck4317.7The TNM classificationStage IB 1051.049.697<0.001Stage II 1631.4Stage ⅢA 4115.7Stage ⅢB 3213.1Stage ⅣA 206.2TherapyLC1047.985.567<0.001Radical resection2721.8Extended radical resection1817.8

VariableCaseSurvival (month)χ2PAdjuvant chemotherapy2028.8Alleviative treatment218.1Conservative treatment235.0MarginR06431.214.832<0.001R1/21111.4

CA199: Carbohydrate antigen 19-9; CEA: Carcinoembryonic antigen; LC: Laparoscopic cholecystectomy.

表2 影響進(jìn)展期膽囊癌預(yù)后的多因素分析

Table 2. Multivariate Analysis of Factors Affecting Prognosis of Patients with Advanced Gallbladder Carcinoma

VariableβWald χ295% confidence intervalPBilirubin (μmol/L)<17.1-0.4550.8340.239-1.6840.36117.1-34>34JaundiceYes0.7590.5290.276-16.5150.467NoCA199 (IU/L)<400.3501.0000.714-2.8220.317≥40CEA (μg/L)<37-0.0990.0170.202-4.0530.897≥37Tumor differentiationWell differentiated0.5845.5991.105-2.9100.018Moderately differentiatedPoorly differentiatedUndifferentiatedThe TNM classificationStage ⅠB 1.32126.5812.267-6.189<0.001Stage Ⅱ Stage ⅢA Stage ⅢB Stage ⅣA Lymphatic metastasisYes-0.9734.7170.157-0.9090.030NoTherapyLC-0.5667.8960.382-0.8430.005Radical resectionExtended radical resectionChemotherapyAlleviativeConservativeMarginR01.0104.7911.111-6.7860.029R1/2

Abbreviations as indicated in Table 1.

2.3 不同治療方式生存分析

根據(jù)患者不同TNM分期采取不同治療方式。ⅠB期患者10例，其中接受膽囊切除術(shù)者5例，中位生存時(shí)間為53.3個(gè)月；接受GBC標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)者5例，中位生存時(shí)間為45.0個(gè)月。Ⅱ期患者16例，其中接受膽囊切除術(shù)5例，標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)3例，術(shù)后輔助化療7例，支持治療1例，中位生存時(shí)間分別為26.0個(gè)月、38.5個(gè)月、32.7個(gè)月和13.0個(gè)月。接受不同治療ⅠB期和Ⅱ期患者的生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

ⅢA期患者41例，其中接受標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)者10例，擴(kuò)大根治術(shù)10例，術(shù)后輔助化療6例，姑息性治療8例，支持治療7例，中位生存時(shí)間分別為10.3個(gè)月、14.0個(gè)月、27.8個(gè)月、9.0個(gè)月和5.7個(gè)月；接受不同治療的IIIA期患者間的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.186，P<0.05)(圖1)。ⅢB期患者共20例，其中接受標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)者6例，擴(kuò)大根治術(shù)者5例，接受術(shù)后輔助化療者6例，姑息性治療者8例，支持治療者7例，中位生存時(shí)間分別為12.0個(gè)月、22.0個(gè)月、23.9個(gè)月、7.9個(gè)月和3.1個(gè)月；接受不同治療的IIIB期患者間的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=47.369，P<0.05)(圖2)。ⅣA期患者32例，其中接受標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)者3例，擴(kuò)大根治術(shù)者3例，術(shù)后輔助化療者1例，姑息性治療5例，支持治療8例，中位生存時(shí)間為4.0個(gè)月、10.7個(gè)月、11個(gè)月、5.4個(gè)月和4.4個(gè)月；接受不同治療的IVA期患者間的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 接受不同治療方法的ⅢA期患者的生存曲線

Figure 1. Survival Time of Stage ⅢA Patients with Different Therapies

圖2 接受不同治療方法的ⅢB期患者的生存曲線

Figure 2. Survival Time of Stage ⅢB Patients with Different Therapies

對(duì)于接受手術(shù)治療的75例患者，根據(jù)切緣情況分成根治性R0切除組和非根治性R1/2切除組。其中，R0切除組患者64例，根治性切除率為85.3%，中位生存時(shí)間為29.9月，1年、3年和5年的生存率分別為72.3%、33.6%和20.0%；非根治性R1/2切除組患者11例，中位生存時(shí)間為10.3月，1年、3年和5年生存率分別為21.8%、0%和0%。根治性切除組患者預(yù)后明顯優(yōu)于非根治性切除組，兩組患者間的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.012，P<0.05)(表3，圖3)。根治性R0切除組的64例患者中，接受單純膽囊切除者5例，標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)者16例，擴(kuò)大根治術(shù)者15例，術(shù)后輔助化療者18例，其中位生存時(shí)間分別26.0個(gè)月、18.0個(gè)月、18.8個(gè)月和29.6個(gè)月。接受不同治療方法治療的R0切除患者間的生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.652，P<0.05)。非根治性R1/2切除組的11例患者中，接受標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)者6例，擴(kuò)大根治術(shù)者3例，術(shù)后輔助化療者2例，中位生存時(shí)間分別為6.5個(gè)月、9.0個(gè)月和16.4個(gè)月。接受不同治療方法治療的R1/2切除患者間的生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 根治性R0切除患者與非根治性R1/2切除患者間的生存時(shí)間對(duì)比

Table 3. Survival Time of Patients with R0 and R1/2 Resection

TherapyCurative resection (R0)Non-curative resection (R1/2)NMedian survival time (m)χ2PNMedian survival time (m)χ2PLC526.09.6520.022--1.3930.498Radical resection1618.066.5Extended radical resection1518.839.0Chemotherapy1829.6216.4

Abbreviations as indicated in Table 1.

圖3 根治性R0切除和非根治性R1/2切除患者生存曲線

Figure 3. Survival Time of Patients with R0 and R1/2 Resection

3 討 論

目前，探索與GBC發(fā)病相關(guān)的各種因素，分析如何在根治性手術(shù)切除基礎(chǔ)上給予多種輔助治療，改善患者的生存時(shí)間和預(yù)后，是現(xiàn)在極為重要的臨床課題。GBC目前尚缺少特異性和靈敏度均較高的腫瘤標(biāo)志物。有研究報(bào)道，CA199和CEA用于GBC的首診評(píng)估和判斷預(yù)后時(shí)，參考價(jià)值較高[6]。本組資料中，CA199和CEA升高的患者比例分別為42.9%和10.5%，提示這兩種指標(biāo)用于診斷評(píng)估時(shí)的敏感性不甚理想，但這也可能和本組患者的數(shù)量較少有關(guān)。由于進(jìn)展期GBC患者的癌細(xì)胞已浸潤(rùn)至肌層、漿膜層甚至鄰近臟器，單純膽囊切除術(shù)往往無(wú)法達(dá)到R0切除目的，故術(shù)后療效并不理想[7]。本研究表明，在接受了手術(shù)切除的患者中，根治性R0切除組患者的預(yù)后明顯優(yōu)于非根治性R1/2切除組患者，兩組患者間的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由于GBC患者的臨床特征和病理特征往往存在較大差異，單一術(shù)式無(wú)法完成實(shí)現(xiàn)所有GBC患者的根治性切除[8]。大多數(shù)學(xué)者建議根據(jù)術(shù)中快速冷凍病理和淋巴結(jié)活檢的結(jié)果，進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確分期，以便進(jìn)行更有針對(duì)性的后期治療[9-10]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，GBC尚處在IB～I(xiàn)I期時(shí)，癌細(xì)胞就可經(jīng)膽囊靜脈進(jìn)入肝組織，導(dǎo)致膽囊床附近形成肝臟微轉(zhuǎn)移，需采用楔形切除距膽囊床2 cm以上的肝組織，或采用切除肝S4b和S5在內(nèi)的GBC標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)[11]。相關(guān)研究表明，由于膽囊壁肌層和漿膜層之間是淋巴管的主要分布區(qū)，導(dǎo)致Ⅱ期GBC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率接近50%，且在進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的患者中未接受淋巴結(jié)清掃的預(yù)后明顯優(yōu)于清掃者[12]。術(shù)中應(yīng)常規(guī)解剖肝和十二指腸的韌帶淋巴結(jié)(12組和8組)，術(shù)中胰頭后部和上部的淋巴結(jié)活檢結(jié)果(13a組)應(yīng)作為是否擴(kuò)大解剖的標(biāo)準(zhǔn)[13]。大多數(shù)研究表明，第二個(gè)部位(第9、13、14、16組)的陽(yáng)性淋巴結(jié)狀態(tài)意味著患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常規(guī)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃不能帶來(lái)生存益處[14]。

Nishio等[18]的研究指出，對(duì)于IVA期GBC患者，如果患者全身情況良好，可考慮行膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)，實(shí)現(xiàn)術(shù)中腫瘤病灶的R0切除，從而為患者提供較好生存預(yù)后。Kaneoka等[19]研究認(rèn)為，肝胰十二指腸切除術(shù)的手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、操作技術(shù)難度高、并發(fā)癥多，并且GBC患者術(shù)前重要臟器的功能(如心、肺等)和一般情況較差，再加上肝十二指腸韌帶輪廓不清，甚至周?chē)D(zhuǎn)移淋巴結(jié)融合成團(tuán)塊狀時(shí)，冒險(xiǎn)實(shí)施的肝胰十二指腸切除術(shù)并不能明顯改善患者預(yù)后。因此，在考慮對(duì)IVA期患者行肝胰十二指腸切除術(shù)時(shí)，需慎重把握手術(shù)指征，嚴(yán)格挑選病例。本組資料的根治性R0切除組中，接受不同方法治療的患者間的生存時(shí)間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于ⅢA～ⅣA期患者，如果一般情況允許，并且患者能夠耐受手術(shù)，可以考慮通過(guò)擴(kuò)大膽囊癌根治性切除術(shù)實(shí)現(xiàn)腫瘤病變的R0切除,從而提高根治性切除率。

一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[20]，癌細(xì)胞漿肌層甚至侵犯膽囊壁鄰近臟器的GBC患者(≥T2期)在接受術(shù)后輔助化療后，無(wú)病生存期和總生存期均明顯延長(zhǎng)。另有研究指出[21]，術(shù)后輔助化療并不能明顯改善II期GBC患者的預(yù)后情況，但是III期和IVA期GBC患者可以從術(shù)后輔助化療中獲益。Valle等[22]研究顯示，與接受吉西他濱單藥治療的患者相比，接受吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案治療的患者總生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期均明顯更長(zhǎng)。GP方案一般為吉西他濱1 000mg/m2d1、d8+順鉑20mg/m2d1～3，靜脈給藥。此方案耐受性相對(duì)較好，可以較安全地用于老年患者和體質(zhì)較差患者，并且兩藥聯(lián)合化療方案可以明顯地提高膽系惡性腫瘤化療效果。有研究還發(fā)現(xiàn)，吉西他濱與順鉑之間存在一定的協(xié)同作用，故而該方案也逐漸被公認(rèn)為是膽道系統(tǒng)惡性腫瘤化療的最佳方案之一[23]。曾有研究指出，術(shù)后輔助化療僅在用于接受非根治性手術(shù)的患者時(shí)，能在延緩病情進(jìn)展方面發(fā)揮一定作用[24-25]。本研究結(jié)果顯示，在根治性R0切除組中，接受不同治療的患者間的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，R0切除后適當(dāng)?shù)妮o助化療可以在一定程度上提高患者的術(shù)后生存率。

綜上所述，TNM分期、腫瘤病理分化程度、不同治療方式以及是否對(duì)原發(fā)腫瘤行根治性R0切除均是影響進(jìn)展期GBC患者預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素。對(duì)于ⅢA～ⅣA期患者，如一般情況允許并積極耐受手術(shù)治療，可通過(guò)GBC擴(kuò)大根治性腫瘤病灶實(shí)現(xiàn)R0切除，從而提高根治性切除率。同時(shí)，術(shù)后適當(dāng)予以輔助化療可為患者帶來(lái)生存獲益。輔助化療能否改善R1/2切除患者預(yù)后及生存質(zhì)量尚需通過(guò)更多大樣本、前瞻性的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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