王程浩，韓泳濤

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 胸外科中心

食管癌是常見的消化道腫瘤，其發(fā)病率在全球惡性腫瘤中排第7位，死亡率排第6位[1]。中國是食管癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病例約占全球的一半，其在男性的發(fā)病率和死亡率分別位于第5位和第4位[2]。基于循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合我國食管癌特色，中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2019年在人民衛(wèi)生出版社首次發(fā)表了《食管癌診療指南》(ISBN 978-7-117-28359-5)。伴隨著食管癌臨床研究的不斷進展，于今年迎來了第二次指南更新，現(xiàn)擬對該2020版《食管癌診療指南》(以下簡稱《指南》)進行解讀。希望對廣大醫(yī)務工作者在加深該指南理解和指導臨床診療實踐方面起到幫助作用。

1 食管癌的診斷和分期

2020版《指南》在食管癌的診斷和分期上與第一版無明顯差別，常規(guī)檢查項目除內(nèi)鏡及活檢、頸/胸/腹/盆腔增強 CT、頸部超聲外，增加了超聲內(nèi)鏡(EUS)；當腫瘤臨近氣管、支氣管，需要判斷是否受侵時，可用超聲支氣管鏡檢查；懷疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，可行超聲引導下淋巴結(jié)穿刺活檢；臨床CT檢查懷疑肝轉(zhuǎn)移時，應行腹部MRI檢查，以明確診斷肝轉(zhuǎn)移瘤(I級推薦)。必要時可增加PET/CT檢查(III級推薦)。2020版《指南》仍按照第8版UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)進行分期，病理分期(pTNM)、臨床分期(cTNM)和新輔助治療后病理分期(ypTNM)標準與第一版相同。

2 根據(jù)腫瘤臨床分期指導治療選擇

2.1 早期食管癌內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡檢查提示低級別上皮內(nèi)瘤變和異型增生的患者可以定期隨訪(I級推薦)。對于早期食管鱗癌患者，現(xiàn)在越來越多采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)(multi-band mucosectomy，MBM)等內(nèi)鏡手術(shù)治療(I級推薦)，不僅可以減少患者的手術(shù)風險，而且可以保留患者的食管功能，極大地改善術(shù)后的生活質(zhì)量[3]。食管腺癌的治療可參考鱗癌，與鱗癌相比，射頻消融技術(shù)(II級推薦)在早期食管腺癌及Barrett食管伴異型增生的治療中應用更為成熟，效果更加確切(表1)。

然而食管癌的臨床分期準確性還有待提高，研究發(fā)現(xiàn)臨床早期食管癌與病理早期食管癌結(jié)果并不一致，有研究顯示，臨床分期0期食管鱗癌預后差于臨床分期I期[4-5]。因此，對于cTis-cT1a N0的食管癌患者，不再將內(nèi)鏡治療作為唯一的治療手段，重新將食管切除術(shù)納入選擇。同時，內(nèi)鏡切除術(shù)后需對早期食管癌進一步精準病理分期，包括切緣是否陽性、有無脈管浸潤、粘膜下浸潤深度和腫瘤分化程度等，對于判斷預后及下一步治療具有重要意義[6-8]。如果內(nèi)鏡術(shù)后病理診斷出現(xiàn)如下情況則需要追加治療：1)垂直切緣陽性；2)淋巴管血管浸潤陽性；3)黏膜下浸潤深度>200 μm；4)sm1(submucosa 1)低分化癌或未分化癌。術(shù)后追加治療可以考慮食管切除術(shù)或根治性放化療。

表1 早期食管癌內(nèi)鏡治療[9]

分期分層Ⅰ級專家推薦Ⅱ級專家推薦Ⅲ級專家推薦癌前病變低級別上皮內(nèi)瘤變/異型增生隨訪射頻消融/冷凍治療高級別上皮內(nèi)瘤變/異型增生內(nèi)鏡下切除(ESD/EMR/MBM)射頻消融/冷凍治療T1N0期食管癌lpmESDEMR/EPMR/MBMmm、sm1ESD

注：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)；內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)；多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)(multi-band mucosectomy，MBM)；內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)；lpm(lamina propriamucosa)，癌侵犯至黏膜固有層；mm(muscularis mucosa)，癌侵犯至黏膜肌層；sm1(submucosa 1)，癌侵犯至黏膜下層上1/3。

2.2 可手術(shù)切除的食管癌治療

大量臨床研究表明，術(shù)前新輔助治療可以顯著改善食管癌患者的預后，在荷蘭的多中心Ⅲ期臨床研究(CROSS)和我國的多中心Ⅲ期臨床研究(NEOCRTEC5010)中得到進一步證實。CROSS研究[10]納入了368例可手術(shù)切除的局部晚期食管或食管胃交界部癌患者(鱗癌占23%、腺癌占75%)，隨機分成新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)(紫杉醇+卡鉑方案化療5周期，行同期放療41.4Gy/23f)+手術(shù)組和單純手術(shù)組。研究結(jié)果顯示，NCRT+手術(shù)組患者生存期較單純手術(shù)組明顯延長(中位生存期，48.6個月vs24個月，P=0.003)；NCRT+手術(shù)組的R0切除率(92%vs69%;P<0.001)和5年生存率(47%vs34%;P=0.003)較單純手術(shù)組明顯提高和改善。

然而，由于西方國家的食管癌主要以腺癌為主，在此基礎上開展的隨機對照研究是否適用于以食管鱗癌患者為主的中國尚待闡明。因此，Yang等[11]開展了我國首個基于食管鱗癌的多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究NEOCRTEC5010，重點研究了新輔助放化療對局部晚期食管鱗癌的作用，該研究納入了8個中心共451名潛在可切除的食管鱗癌患者(cT1-4N1M0/cT4N0M0)，隨機分成NCRT(長春瑞濱+順鉑方案化療，共兩周期，行同期放療 40Gy/20f)+手術(shù)組和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，NCRT+手術(shù)組中位生存時間顯著延長(100.1個月vs66.5個月;HR, 0.71; 95%CI, 0.53 to 0.96;P=0.025)，R0切除率(98.4%vs91.2%，P=0.002)。并發(fā)癥除心律失常外(13%vs4.0%;P= 0.001)并無顯著增加。

研究證實，對于可手術(shù)食管癌，術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)的治療模式較單純手術(shù)可獲得明顯生存獲益。隨著食管癌術(shù)前誘導逐漸成為規(guī)范的治療模式，局部晚期食管癌的整體療效獲得了明顯提高，特別是CROSS研究中鱗癌患者的結(jié)果明顯優(yōu)于腺癌患者，對于以鱗癌患者為主的中國顯得尤為重要。因此，2020版指南推薦僅在患者無法耐受同步放化療時選擇單純放療方案。病理類型為腺癌的患者，放療前或后建議加入化療。新輔助治療后建議的手術(shù)時機是在患者身體條件允許情況下，放化療結(jié)束后4～8周，化療結(jié)束后3～6周。對于拒絕手術(shù)或者不能耐受手術(shù)者，可以選擇根治性同步放化療、單純放療等。指南提出對于距環(huán)咽肌<5 cm的頸段或胸段食管癌患者(cT1b-cT4a , 任何N分期)首選根治性同步放化療，放療后可考慮鞏固化療(II級推薦)。臨床分期為cT1b-cT2,N0的胸段食管癌(距環(huán)咽肌≥5 cm)或食管胃交界部癌首選手術(shù)切除術(shù)(I級推薦)。而臨床分期為cT1b-cT2 N+或者cT3-cT4a , 任何N分期的胸段食管癌或食管胃交界部癌首選術(shù)前誘導治療+手術(shù)切除術(shù)(I級推薦)。對于邊緣可切除食管癌或交界部癌(可疑累及周圍器官但未明確cT4b)，建議先行新輔助治療，多學科團隊討論評價新輔助治療后的手術(shù)可能性，如能做到根治性切除，可考慮手術(shù)治療，不能切除者繼續(xù)完成根治性同步放化療(表2、3)。

表2 可切除頸胸段食管癌治療[9]

臨床分期(M0))Ⅰ級專家推薦Ⅱ級專家推薦Ⅲ級專家推薦 cTis-cT1a N0內(nèi)鏡下切除(2A類證據(jù))食管切除術(shù)(2B類證據(jù))cT1b-cT2, N0(胸段食管癌)食管切除術(shù)(2A類證據(jù))cT1b-cT2, N0(頸段或胸段食管癌距環(huán)咽肌<5 cm)根治性同步放化療+化療(2B類證據(jù))食管切除術(shù)(必要時切喉)(2B類證據(jù))cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N(胸段食管癌)新輔助同步放化療+食管切除術(shù)(1A類證據(jù))新輔助化療+食管切除術(shù)(1B類證據(jù))cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N(頸段或胸段食管癌距環(huán)咽肌<5 cm)根治性同步放化療+化療(2B類證據(jù))新輔助治療+食管切除術(shù)(必要時切喉)(2B類證據(jù))可疑累及周圍器官但未明確cT4b(胸段食管癌)新輔助同步放化療(1A類證據(jù))多學科團隊討論評價新輔助治療后的手術(shù)可能性,如能做到根治性切除,可考慮手術(shù)治療新輔助化療(1B類證據(jù))多學科團隊討論評價新輔助治療后的手術(shù)可能性,如能做到根治性切除,可考慮手術(shù)治療手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)見“不可切除局部晚期食管癌的治療”部分

表3 可切除食管胃交界部癌的治療[9]

臨床分期(M0))Ⅰ級專家推薦Ⅱ級專家推薦Ⅲ級專家推薦 cTis-cT1a N0內(nèi)鏡下切除(2A類證據(jù))食管胃部分切除術(shù)(2B類證據(jù))cT1b-cT2, N0食管胃部分切除術(shù)(2A類證據(jù))cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N圍手術(shù)期化療+食管胃部分切除術(shù)(1A 類證據(jù))新輔助同步放化療+食管胃部分切除術(shù)(1A類證據(jù))

臨床分期(M0))Ⅰ級專家推薦Ⅱ級專家推薦Ⅲ級專家推薦可疑累及周圍器官但未明確cT4b新輔助化療(1A類證據(jù))新輔助同步放化療(1A類證據(jù))多學科團隊討論評價新輔助治療后的手術(shù)可能性,如能做到根治性切除,可考慮手術(shù)治療手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)見“不可切除局部晚期食管癌的治療”部分

2.3 術(shù)后輔助治療

由于目前國內(nèi)食管癌仍主要以手術(shù)治療為主，對于術(shù)后輔助治療的研究也顯得尤為重要。大量研究顯示術(shù)后輔助放療可提高淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移患者的生存率[12-13]，而回顧性研究表明術(shù)后輔助同步放化療可能比術(shù)后輔助放療更能使患者生存獲益[14]。對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pT2-3N0M0患者，有研究表明應用較好的適形放療技術(shù)進行術(shù)后放療可能會提高總生存率和無病生存率[15]。但目前還沒有大型隨機對照研究進一步證實以上結(jié)論。食管和食管胃交界部腺癌，2020版《指南》新增推薦術(shù)后輔助化療。但如果為鱗癌，有研究表明輔助化療可延長無病生存期，但對總生存無明顯改善[16-17]。

2.4 暫無手術(shù)指征的食管癌治療

對于不可切除的或者局部復發(fā)的食管癌患者的治療，2020版《指南》與第一版相同。不可切除或有手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)的局部晚期食管癌患者，一般情況較好(PS=0～1分)可推薦行根治性同步放化療；若氣管、大血管、心臟受侵(T4b)可考慮行化療；PS評分為2分的則推薦行對癥支持治療(表4)。腺癌可考慮在放療前/后進行周期性化療。Meta分析顯示同步放化療治療療效比單純化療有優(yōu)勢，特別是對病理類型為鱗癌的患者[18-19]。根治性同步放化療后的鞏固化療是否獲益，目前沒有高級別證據(jù)，對于身體狀況較好、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多、分期較晚、低分化的患者，建議鞏固化療。對于是否可以合并靶向治療如西妥昔單抗或尼妥珠單抗，目前研究結(jié)果并不一致，部分研究提示患者有腫瘤降期和局部控制的獲益[20-21]。局部區(qū)域復發(fā)的食管癌患者，如果可以手術(shù)切除則可以行根治性手術(shù)或挽救性手術(shù)治療，不可手術(shù)切除的建議行化療(表5)。

表4 不可切除局部晚期食管癌的治療[9]

臨床分期分層Ⅰ級專家推薦Ⅱ級專家推薦Ⅲ級專家推薦cT1b-4bN0M0,cT1-4bN+M0(包括不可切除或有手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù))PS=0～1根治性同步放化療(1A類證據(jù))化療+放療(2A類證據(jù))化療(2A類證據(jù))(侵犯氣管、大血管、心臟的T4b,推薦化療) 根治性放療(不能耐受同步放化療)(2A類證據(jù))根治性同步放化療聯(lián)合靶向治療(3類證據(jù))PS=2最佳支持治療/對癥處理(2A類證據(jù))可通過營養(yǎng)支持、內(nèi)置支架等方法改善營養(yǎng)狀況、緩解出血、梗阻或疼痛等癥狀,待一般狀況好轉(zhuǎn)后考慮綜合治療化療(2B類證據(jù))姑息性放療(2B類證據(jù))

表5 局部區(qū)域復發(fā)的治療[9]

復發(fā)情況分層一分層二Ⅰ級專家推薦Ⅱ級專家推薦Ⅲ級專家推薦局部區(qū)域復發(fā) 可手術(shù)切除不可手術(shù)切除復發(fā)部位未接受過放療根治性手術(shù)(2A類證據(jù))同步放化療(拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌,2B類證據(jù))化療+放療(不能耐受同步放化療,2B類證據(jù))化療(2B類證據(jù))放療(不能耐受同步放化療,3類證據(jù))復發(fā)部位接受過放療挽救性手術(shù)(1類證據(jù))化療(2A類證據(jù))復發(fā)部位未接受過放療同步放化療(2B類證據(jù))化療+放療(不能耐受同步放化療,2B類證據(jù))化療(2B類證據(jù))放療(不能耐受同步放化療,3類證據(jù))復發(fā)部位接受過放療化療(2A類證據(jù))

遠處轉(zhuǎn)移性食管癌患者，2020版《指南》一線治療方案與第一版相同(表6)，若為HER-2陽性腺癌，采用曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶+順鉑作為一線治療；若為鱗癌或者HER-2陰性腺癌，可用氟尿嘧啶類(5-FU或卡培他濱或替吉奧)+順鉑治療，三藥聯(lián)合方案(mDCF)適用于PS評分良好、可配合定期行毒副反應評估的腺癌患者(I級推薦)。身體一般情況較差不能耐受治療的患者可以給予對癥支持治療(I級推薦)。

表6 遠處轉(zhuǎn)移性食管癌一線治療[9]

分層Ⅰ級專家推薦Ⅱ級專家推薦Ⅲ級專家推薦HER-2陽性腺癌PS≤2曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶+順鉑(1A類證據(jù))曲妥珠單抗聯(lián)合其他一線化療方案(2B類證據(jù))鱗癌、HER-2陰性腺癌PS=0～2氟尿嘧啶類(5-FU或卡培他濱或替吉奧)+順鉑(1A類證據(jù))氟尿嘧啶類+奧沙利鉑(推薦腺癌,2A類證據(jù))三藥聯(lián)合方案(mDCF)適用于PS評分良好、可配合定期行毒副反應評估的患者(對食管腺癌和食管胃交界部腺癌,1A類證據(jù))氟尿嘧啶類+伊立替康(2A類證據(jù))紫杉類+鉑類:紫杉醇/多西他賽+順鉑/奈達鉑(推薦鱗癌,2A類證據(jù))長春瑞濱+順鉑/奈達鉑(推薦鱗癌,2A類證據(jù))PS≥3最佳支持治療/對癥處理(2A類證據(jù))臨床研究

2020版《指南》第一次在遠處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的二線治療中將PD-1單抗免疫治療作為I級推薦(表7)，主要基于以下幾項臨床實驗KEYNOTE-028、KEYNOTE-181和KEYNOTE-180。在KEYNOTE-028(IB期)臨床研究中，入組的23例PD-L1陽性食管癌患者經(jīng)帕博利珠單抗單藥治療后客觀緩解率(ORR)為30%，其中食管鱗癌為28% ，無4級藥物相關不良事件或死亡[22]。KEYNOTE-180(II期)臨床研究納入了121例局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，所有患者的ORR為9.9%(95%CI,5.2%～16.7%)，其中鱗癌患者的ORR為14.3%(95%CI,6.7%～25.4%)，腺癌患者ORR為5.2%(95%CI,1.1%～14.4%)，PD-L1陽性患者ORR為13.8%(95%CI,6.1%～25.4%)，PD-L1陰性患者ORR為6.3%(95%CI,1.8%～15.5%)。對PD-L1表達進行分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性(CPS≥10)的鱗癌患者中，ORR為20%。有15名患者(12.4%)經(jīng)歷了3～5級藥物相關不良事件，5例終止治療，1例死亡。KEYNOTE-181(III期)臨床研究納入了628例局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，其中鱗癌401例，PD-L1陽性(CPS≥10)的有222人，隨機分成免疫治療組和化療組。研究結(jié)果顯示PD-L1陽性(CPS≥10)的食管癌患者中，免疫治療組患者中位OS為10.3個月，而化療組為6.7個月，HR為0.64[95%CI(0.46，0.90)]。免疫治療組患者ORR為22%，化療組患者ORR為7%。這些研究結(jié)果證明，帕博麗珠單抗作為PD-L1高表達的晚期食管癌后續(xù)治療中是有效且可耐受的。但是我們依然不能忽視抗PD-1免疫治療在食管癌治療中有效率較低的問題，如何篩選潛在獲益人群已經(jīng)成為下一步研究的重點。

表7 遠處轉(zhuǎn)移性食管癌二線及以上治療[9]

分層Ⅰ級專家推薦Ⅱ級專家推薦Ⅲ級專家推薦PS=0～2卡瑞利珠單抗(鱗癌,1A類證據(jù))帕博利珠單抗(鱗癌,PD-L1 CPS≥10,1A類證據(jù))氟尿嘧啶+伊立替康(2A類證據(jù))伊立替康+替吉奧(2A類證據(jù))HER-2陽性腺癌,如果鉑類治療失敗且既往未應用過曲妥珠單抗,則建議曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇(1A/2A類證據(jù))多西他賽單藥(1A類證據(jù))紫杉醇單藥(1A類證據(jù))伊立替康單藥(1A類證據(jù))納武利尤單抗(鱗癌,2A類證據(jù))安羅替尼(鱗癌,2A類證據(jù))阿帕替尼(對食管腺癌和食管胃交界部腺癌,1A類證據(jù))(對食管鱗癌,2B類證據(jù))多西他賽+順鉑(2B類證據(jù))PS≥3最佳支持治療/對癥處理(2A類證據(jù))臨床研究

3 食管癌的隨訪

食管癌治療后的隨訪/監(jiān)測的主要目的有：1)盡早發(fā)現(xiàn)和治療復發(fā)的食管腫瘤和新發(fā)腫瘤，提高患者的總生存；2)系統(tǒng)管理和了解治療后患者的營養(yǎng)狀況、心理健康情況等，改善患者的生活質(zhì)量。目前尚沒有高級別循證醫(yī)學證據(jù)來支持何為最佳隨訪/監(jiān)測策略，如果患者身體狀況不允許接受一旦復發(fā)而需要的抗癌治療，則不主張對患者進行常觀腫瘤隨訪/監(jiān)測。食管癌治療后的隨訪方案主要取決于初始治療的方式和初始治療時腫瘤的分期，2020版指南與第一版指南相同。

4 結(jié) 論

食管癌在我國的發(fā)病率和死亡率排在惡性腫瘤的前列，患者就診時中晚期常見，直接手術(shù)難度較大，有效治療藥物較少，同時，對于放射治療作用明顯。因此，只有通過多學科綜合治療才能獲得最佳治療效果。2020版CSCO《食管癌診療指南》詳細定義了早期食管鱗癌的內(nèi)鏡切除適應證和手術(shù)指征，強調(diào)了術(shù)前誘導治療和術(shù)后輔助治療對于提高食管癌患者預后的重要意義，首次在遠處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的二線治療中增加了PD-1單抗治療，開啟了食管癌免疫治療的新篇章。因此，遵循中國臨床腫瘤學會制訂的食管癌診療指南，積極做到規(guī)范化診治，是提高我國食管癌患者整體療效的基本策略。