王洋，王菲，，湯艷清，魏勝男，姜曉薇，張然

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1.精神醫(yī)學(xué)科；2.放射科，沈陽 110001）

重性抑郁障礙是一種高患病率、高自殺風(fēng)險的精神疾病，嚴(yán)重危害人類身心健康［1-2］。目前抑郁癥治療已形成藥物治療、心理治療以及物理治療等多種治療方法的全方位治療體系。美國精神病協(xié)會抑郁癥實(shí)踐指南中認(rèn)知行為治療 （cognitive behavioral therapy，CBT） 被推薦為一線治療方法［3］。因具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)性和操作性，使其成為最適合科學(xué)研究的方法之一［4］。

影像學(xué)研究［5］表明，抑郁癥主要由皮質(zhì)邊緣神經(jīng)環(huán)路的功能和結(jié)構(gòu)異常所致。CBT主要增強(qiáng)額葉功能，特別是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的情緒監(jiān)控功能。靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù) （resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）為近幾年的研究熱點(diǎn)，其中低頻振幅 （amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF） 是指運(yùn)用低頻段的大腦自發(fā)活動血氧水平依賴信號，探測靜息態(tài)下大腦局部腦活動強(qiáng)度［6］。目前關(guān)于CBT治療抑郁癥患者ALFF異常的研究較少，本研究擬應(yīng)用腦功能磁共振ALFF技術(shù)對首發(fā)抑郁癥患者CBT治療前后腦功能活動的變化進(jìn)行研究，探索CBT對抑郁癥患者腦功能活動變化的影響，初步探討CBT治療抑郁癥的神經(jīng)作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

患者組納入2018年6月至2019年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科門診患者18例。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 符合精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊 （第四版）（diagnostic and statistical manual of mental disorders -Ⅳversion，DSM-Ⅳ） 重性抑郁障礙的診斷；（2） 年齡15～45歲；（3） 首次發(fā)??；（4） 右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）神經(jīng)系統(tǒng)或其他精神疾病障礙診斷；（2） 重大軀體疾病史；（3） 藥物、酒精濫用或依賴史；（4） 任何MRI禁忌證。

健康對照組通過廣告招募納入與患者組性別、年齡、教育年限相匹配的健康人40例。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）無精神疾病障礙的診斷史及家族史；（2） 年齡15～45歲；（3） 右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)為： （1） 曾服用精神類藥物或進(jìn)行過心理咨詢；（2） 重大軀體疾病史；（3） 藥物、酒精濫用或依賴史；（4） 任何MRI禁忌證。

本研究獲得中國醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且所有受試者在入組前被詳細(xì)告知研究目的、方法和風(fēng)險，均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 臨床干預(yù)評估

由治療師以外的精神科醫(yī)師或評估員與受試者進(jìn)行診斷性訪談，明確診斷并入組后，使用17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton depression scale-17，HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表 （Hamilton anxiety scale，HAMA）、患者健康問卷抑郁癥狀群量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9） 和廣泛性焦慮量表 （generalized anxiety disorder-7，GAD-7） 對所有受試者的抑郁焦慮狀況進(jìn)行評定，隨后在48 h內(nèi)進(jìn)行首次fMRI掃描。

掃描后抑郁癥患者接受8周16次CBT治療，其中有6例患者在治療期間接受藥物治療。本研究的CBT依據(jù)BECK等［7］和DAVIDSON［8］的方法進(jìn)行，每周2次，每次20～30 min，由中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科門診擁有心理治療師資質(zhì)的專業(yè)心理師完成。治療主題和基本內(nèi)容依次是了解抑郁癥與CBT、識別和評估自動思維、矯正自動思維、行為激活、識別和評估中間信念、矯正中間信念、問題解決法、識別和評估核心信念、矯正核心信念、鞏固和預(yù)防復(fù)發(fā)。在結(jié)束16次CBT治療后，對患者再次進(jìn)行量表評定與fMRI掃描，其中有2名患者未完成整個治療流程脫落。

1.3 磁共振數(shù)據(jù)掃描

采用美國通用公司Sigma HDX 3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀進(jìn)行掃描，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭線圈，裝備回波平面成像 （single-short spin-echo planar imaging，EPI） 軟硬件設(shè)備。采用標(biāo)準(zhǔn)的頭線圈發(fā)射和接收核磁共振信號，掃描時受試者取仰臥位，頭部置于線圈中央，并用泡沫墊填塞頭部與線圈之間的空隙固定頭部，以減少受試者的頭部運(yùn)動，戴上耳塞減少掃描時的噪聲，囑受試者在掃描過程中保持清醒、靜止。所有掃描操作由熟練磁共振操作的放射科醫(yī)生完成。

靜息狀態(tài)下功能成像掃描參數(shù)如下：TR=2 000 ms；TE=40 ms；矩陣=64×64；視野=240×240 mm2；層厚=3 mm；層間隔=0 mm；每個時間點(diǎn)掃描35層，共200個時間點(diǎn)；掃描時間400 s。

1.4 影像學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)處理

采用基于Matlab7.3.0軟件的DPARSF統(tǒng)計軟件對采集到的圖像進(jìn)行預(yù)處理。步驟如下： （1） 轉(zhuǎn)換DICOM數(shù)據(jù)格式；（2） 去掉前10個時間點(diǎn)，消除機(jī)器穩(wěn)定性對結(jié)果的影響，保留190個時間點(diǎn)的靜息態(tài)時間序列數(shù)據(jù)；（3） 層間時間差異校正，用以校正圖像在采集時間差；（4） 頭動校正，所有受試者的頭平移均≤2 mm，旋轉(zhuǎn)≤2 mm；（5） 空間標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)用3 mm×3 mm×3 mm的采樣把所有受試者的fMRI圖像標(biāo)準(zhǔn)化到SPM標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所 （montreal neurological institute，MNI） 空間的EPI模板上，以便于不同被試進(jìn)行統(tǒng)計分析；（6） 應(yīng)用6 mm×6 mm×6 mm的高斯核對圖像進(jìn)行平滑處理，以提高圖像的信噪比，利于統(tǒng)計分析；（7） 對平滑后的數(shù)據(jù)進(jìn)行去線性漂移和濾波 （0.01～0.08 Hz） 處理，以減小低頻漂移和高頻生理噪聲影響。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用表示。主要采用描述性分析，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，配對樣本t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)等方法。

應(yīng)用SPM8軟件對患者組治療前后進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，在全腦出現(xiàn)差異的體素集合中，將單個體素P＜ 0.05，連續(xù)體素數(shù)＞5的區(qū)域定義為有統(tǒng)計學(xué)差異的區(qū)域。然后對治療前、健康對照組和治療后進(jìn)行差異腦區(qū)的提值，再采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行方差分析及事后兩兩比較，最小顯著差異法 （Fisher’s least significant difference，LSD），用來進(jìn)一步檢驗(yàn)組間差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

治療前患者組與健康對照組的年齡、教育年限及HAMD-17、HAMA總分進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，對性別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)分析。結(jié)果顯示，2組間的年齡、教育年限和性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；2組間HAMD-17、HAMA總分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 臨床癥狀數(shù)據(jù)分析

患者組治療后HAMD-17、HAHA、PHQ-9和GAD-7總分與治療前相比均有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05，表2） 。治療有效的定義為HAMD-17減分率＞50%，達(dá)到治療有效的有15例，平均有效率為76%。

表1 研究對象的一般資料和臨床癥狀評估Tab.1 Demographic and clinical characteristics of study subjects

2.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)分析

與治療前相比，治療后患者額中回ALFF值升高［MNI 坐標(biāo) （x、y、z） 為-21、51、27，t=3.42，P＜ 0.05］，枕中回ALFF值降低［MNI坐標(biāo) （x、y、z） 為-36、-90、3，t=-3.24，P＜ 0.05］，見圖1。

治療前、健康對照組和治療后3組額中回和枕中回的ALFF值存在統(tǒng)計學(xué)差異 （F=4.44，P=0.02；F=3.48，P=0.03） 。

圖1 抑郁癥患者治療前后ALFF值的配對t檢驗(yàn)結(jié)果Fig.1 Paired t-test results of ALFF in patients with MDD before and after treatment

額中回在治療后與正常對照組ALFF值均顯著高于治療前 （P＜ 0.05），而在枕中回，治療后與正常對照組ALFF值均顯著低于治療前 （P＜ 0.05），而治療后與正常對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異 （P＞ 0.05），提示這個腦區(qū)治療后趨于正常化，見表3。

3 討論

本研究納入的受試者為首次發(fā)病的抑郁癥患者，且與治療前相比，治療后患者的HAMD-17、HAHA、PHQ-9和GAD-7分?jǐn)?shù)均顯著降低，說明經(jīng)過8周的CBT治療其抑郁及焦慮癥狀得到顯著改善。本研究發(fā)現(xiàn)，相對于治療前，治療后抑郁癥患者ALFF值在額中回升高，在枕中回降低，且與健康對照組之間未見統(tǒng)計學(xué)差異，提示這兩個腦區(qū)治療后趨于正?；＿@一結(jié)果與以往治療前后抑郁癥患者腦功能的研究是一致的［9］。

表3 3組差異腦區(qū)ALFF值的事后比較Tab.3 Post-hoc analysis of significant differences in ALFF among the three groups

關(guān)于抑郁癥的影像學(xué)研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者和健康人存在顯著差異的腦區(qū)主要集中在前額葉皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)。前額葉皮質(zhì)作為情感調(diào)節(jié)環(huán)路的重要組成部分，在執(zhí)行控制及其他認(rèn)知過程方面起到重要的調(diào)控作用，額中回與額上回的外側(cè)面在解剖結(jié)構(gòu)上共同構(gòu)成背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。DERUBEIS等［5］指出CBT主要通過增強(qiáng)前額葉功能達(dá)到調(diào)節(jié)情緒的目的。SIEGLE等［10］研究中也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了認(rèn)知治療對背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的活動的增強(qiáng)作用。研究［11］顯示，患者在經(jīng)過抗抑郁治療后，其額上回及額中回的功能及代謝均明顯增高，表明額上回及額中回ALFF值的升高可能是抑郁癥緩解的重要標(biāo)志。這些研究進(jìn)一步支持了本研究的發(fā)現(xiàn)，推測CBT早期可能通過促進(jìn)情緒監(jiān)測功能激活，以加強(qiáng)情緒的調(diào)節(jié)和監(jiān)管。

本研究還發(fā)現(xiàn)，相對于治療前，CBT治療后患者枕中回ALFF值降低，說明其枕中回神經(jīng)活動的時間同步性在治療后降低。枕葉作為大腦視覺刺激初級的加工區(qū)域，主要參與面部情緒的加工［12］。關(guān)于工作記憶研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在枕上回異常激活［13］。BECK［14］的認(rèn)知模型表明，抑郁癥患者普遍存在偏向性注意與反芻的思維特點(diǎn)，表現(xiàn)為患者對負(fù)性信息存在認(rèn)知偏向、對負(fù)性刺激和自我的過度關(guān)注，這成為導(dǎo)致患者抑郁情緒的主要原因之一［15］。這種思維特點(diǎn)與抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，研究［16］發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者將關(guān)注點(diǎn)從自我相關(guān)信息轉(zhuǎn)換到無關(guān)信息后，其抑郁情緒顯著減少。本研究結(jié)果證明，CBT治療可以起到減少患者對負(fù)性情緒的關(guān)注和加工。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，CBT一方面調(diào)動背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的功能，監(jiān)控負(fù)性情緒；另一方面下調(diào)枕中回，減少對負(fù)性情緒的關(guān)注和加工。提示CBT治療可使患者功能異常的腦區(qū)可恢復(fù)正常甚至逆轉(zhuǎn)，對抑郁癥起到代償性的作用，這種代償性增強(qiáng)可能與抑郁癥的病理機(jī)制有關(guān)。但是，本研究未考慮患者用藥情況對于腦功能的影響，因此本研究結(jié)果仍需要在后續(xù)研究中排除用藥影響后加以證實(shí)。此外，未來的研究可通過其他影像學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)研究方法，進(jìn)一步探索CBT特異性的腦功能和神經(jīng)生物學(xué)作用機(jī)制。