孫 軍, 李擁軍, 沈智勇, 黃洪華, 張衛(wèi)華, 江 娟

(江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院, 1. 介入科; 2. 影像科, 江蘇 南通, 226361)

早期肝癌以手術(shù)切除治療為主，但早期癥狀表現(xiàn)較為隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，同時(shí)伴心臟病、高血壓、糖尿病者也不能通過手術(shù)進(jìn)行治療[1-3]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是治療中晚期肝癌的首選方案，但傳統(tǒng)TACE(cTACE)治療不夠徹底，可能對(duì)肝功能及自理能力產(chǎn)生影響[4]。有學(xué)者[5]根據(jù)原發(fā)性肝癌的生長(zhǎng)特點(diǎn)提出通過微球技術(shù)制造人工栓子以阻斷腫瘤的血供，進(jìn)而達(dá)到治療或延緩腫瘤生長(zhǎng)的目的。本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，擬通過國(guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(DEB-TACE)治療肝惡性腫瘤，并與傳統(tǒng)cTACE治療進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年1月—2020年2月5日收治的肝惡性腫瘤患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 參照中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)制定的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，經(jīng)影像資料及病理學(xué)確診; ② 年齡大于18歲，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)[6]; ③ 瘤體較大，直徑超過3 cm, 無法通過手術(shù)切除，適合介入治療; ④ 預(yù)期生存期超過3個(gè)月; ⑤ 患者資料完整，經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)研究同意，患者知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[6-7]: ① TACE治療禁忌證者，如碘劑及化療藥過敏、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭或合并其他嚴(yán)重性系統(tǒng)疾病者; ② 精神異?；蚱渌鐣?huì)心理因素?zé)o法完成本次試驗(yàn)者。根據(jù)手術(shù)方案分為cTACE組(n=49)和DEB-TACE組(n=39)。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

1.2 研究方法

選擇Philips Lura Xper FD20平板數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)，載藥微球采用恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)的聚乙烯醇栓塞微球。

cTACE組局麻后行經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，同時(shí)行肝動(dòng)脈造影，觀察腫瘤染色，引入0.27 F微導(dǎo)管，將導(dǎo)管置入肝總動(dòng)脈處，造影查看病變具體供血?jiǎng)用}分布情況，多條血管供血腫瘤需重復(fù)上述操作查看，分別找出其余分支供血血管。確認(rèn)腫瘤的血供情況后，將導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}處，再將化療藥物與碘油混懸液注入，化療藥物包括

表1 2組患者一般資料比較

奧沙利鉑、吡柔比星等混合液，所用化療藥物的劑量根據(jù)腫瘤的血供情況進(jìn)行調(diào)整，最后對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}近端用明膠海綿顆粒進(jìn)行加強(qiáng)栓塞，再次造影確保病灶腫瘤染色全部消失。

DEB-TACE組局麻后的前期操作與cTACE組相同，確認(rèn)腫瘤的血供情況后，將導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}處，再將術(shù)前配置好的吡柔比星40 mg(腸癌肝轉(zhuǎn)移者采用伊立替康120 mg)、5%葡萄糖注射液3 mL及藍(lán)色型1 g聚乙烯醇栓塞微球(100～300 μm)1瓶混勻，待充分混懸載藥成功后，共注入1/3～2/3瓶載藥微球栓塞腫瘤血管，直至達(dá)到栓塞終點(diǎn)(腫瘤血管血流變緩, 2～5個(gè)心跳造影劑消失)。若目標(biāo)劑量全部注入后仍未達(dá)到栓塞終點(diǎn)，則要額外推注空白微球，直至達(dá)到栓塞終點(diǎn)，再次造影確保病灶腫瘤染色全部消失。一般情況下, TACE治療次數(shù)為2～3次，間隔時(shí)間為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后第1個(gè)月對(duì)所有患者行肝臟增強(qiáng)CT和MR掃描，參照美國(guó)肝病學(xué)會(huì)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評(píng)估2種治療手段的近期療效。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。病灶動(dòng)脈期顯影消失為CR; 存活目標(biāo)病灶直徑減少超過30%為PR; 存活目標(biāo)病灶直徑未出現(xiàn)明顯減少或增加為SD; 存活目標(biāo)病灶直徑增加超過20%為PD。疾病緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%, 疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%[8-9]。

采用治療相關(guān)毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[10]評(píng)估2組患者治療期間的急性不良反應(yīng)(腹部不適、肝區(qū)疼痛及其他變化等)。術(shù)后隨訪2年，比較2組患者術(shù)后0.5、1、1.5、2年的生存情況，總生存時(shí)間定義為從治療到死亡或末次隨訪時(shí)間，無腫瘤復(fù)發(fā)生存時(shí)間定義為從隨機(jī)化到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以(%)表示，行χ2檢驗(yàn)，繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組近期療效比較

治療結(jié)束后, DEB-TACE組疾病緩解率和疾病控制率均高于cTACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組近期療效比較[n(%)]

與cTACE組比較, *P<0.05。

2.2 2組治療期間的急性不良反應(yīng)比較

2組治療期間出現(xiàn)的急性反應(yīng)主要有肝區(qū)疼痛、白細(xì)胞減少、血小板減少及低蛋白血癥，多數(shù)癥狀較輕微, DEB-TACE組僅1例發(fā)生3級(jí)肝區(qū)疼痛，懷疑為輕度放射性肝炎，經(jīng)積極對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)或控制，未出現(xiàn)死亡病例。2組急性不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。DEB-TACE組患者的耐受性好，無明顯治療毒性。

2.3 2組患者生存情況比較

cTACE組0.5、1、1.5、2年總生存率依次為93.9%、75.5%、61.2%、44.9%, DEB-TACE組依次為100.0%、92.3%、84.6%、69.2%; cTACE組0.5、1、1.5、2年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率依次為83.6%、49.0%、24.9%、14.3%, DEB-TACE組依次為94.9%、82.0%、48.7%、25.6%。DEB-TACE組患者無腫瘤復(fù)發(fā)生存率、總生存率均顯著高于cTACE組(P<0.05)。見圖1。

表3 2組治療期間的急性不良反應(yīng)比較[n(%)]

A: 無腫瘤復(fù)發(fā)生存率情況; B: 總生存率情況

圖1 2組患者治療后生存情況比較

3 討 論

早期肝癌表現(xiàn)隱匿，多數(shù)患者臨床確診或治療時(shí)已屬中晚期，且多合并肝硬化、肝損傷、脾功能亢進(jìn)等，失去外科手術(shù)指征[12-13]。TACE是向載瘤動(dòng)脈內(nèi)注射栓塞劑與化療藥物的混合制劑進(jìn)行栓塞，使瘤體缺血、缺氧而凝固壞死，同時(shí)靶點(diǎn)病灶局部形成高濃度藥物聚集、滯留而發(fā)揮化療功效[13]。TACE臨床治療效果取決于載瘤動(dòng)脈情況、腫瘤內(nèi)化療藥物的質(zhì)量濃度及滯留時(shí)間。肝臟特殊的供血系統(tǒng)使碘油乳劑難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)，即便進(jìn)入也不能沉積，碘油乳劑容易被沖刷、流失，難以完全阻斷癌細(xì)胞的血供，從而引起病灶內(nèi)特別是腫瘤邊緣有不同程度的腫瘤細(xì)胞殘留和復(fù)發(fā)，故cTACE治療肝惡性腫瘤患者的臨床療效并不十分理想[14-15]。本研究治療結(jié)束后, DEB-TACE組疾病緩解率和疾病控制率均顯著高于cTACE組(P<0.05)。

栓塞劑的選擇對(duì)TACE術(shù)后的療效有很大影響[15], 但目前關(guān)于TACE栓塞劑的選擇尚無標(biāo)準(zhǔn)化的指南。有學(xué)者[16]嘗試將載藥栓塞微球應(yīng)用于cTACE治療。載藥栓塞微球多是由丙烯酸與凝膠聚合而成的球形體，表面光滑，親水性好，屬永久性栓塞劑，同時(shí)還能與蒽環(huán)類藥物表柔比星等結(jié)合運(yùn)載化療藥物。研究[9, 17]指出，載藥栓塞微球在子宮平滑肌瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、骨腫瘤等的栓塞治療中療效確切，安全性高。本院在2018年就開始使用新型國(guó)產(chǎn)CalliSpheres 載藥微球進(jìn)行肝癌TACE 治療，其不僅可根據(jù)靶血管的直徑及病變特點(diǎn)來完全、永久栓塞腫瘤靶血管末梢，還可加載蒽環(huán)類藥物(阿霉素或表柔比星等)，使其緩慢、持續(xù)釋放化療藥物。本研究結(jié)果顯示, DEB-TACE組患者無腫瘤復(fù)發(fā)生存率、總生存率均顯著高于cTACE組(P<0.05), 同時(shí)2組急性不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 表明總體上DEB-TACE治療患者的療效更高，且無明顯毒性反應(yīng)。

總結(jié)DEB-TACE治療的技術(shù)要點(diǎn)主要有: ① 使用100～300 μm的載藥微球，這樣能更有效地進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，達(dá)到理想的藥物洗脫和精準(zhǔn)栓塞效果; ② 向瘤內(nèi)注射時(shí)采用脈沖式注射法，這樣更有利于微球的懸浮; ③ DEB-TACE治療的目的是有效運(yùn)載化療藥，而不是栓塞血管，一旦出現(xiàn)造影劑接近停滯，立即停止注射; ④ 當(dāng)計(jì)劃載藥量注射完成也未達(dá)到栓塞終點(diǎn)，也不需要另外的栓塞劑注入，除非剩下未栓塞的病灶是由其他血管分支供養(yǎng)的子灶，則對(duì)該子灶可以用碘油栓塞或用“白球”栓塞達(dá)到栓塞終點(diǎn)。

總之，國(guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球DEB-TACE可顯著改善不能通過手術(shù)切除的肝惡性腫瘤患者的近期療效、無腫瘤復(fù)發(fā)生存率和總生存率，安全性也較高。