尹新博，王小開，張 燕，吳小文，何彩云

據(jù)美國藥師學(xué)會統(tǒng)計，僅從20世紀(jì)70年代開始，通過靜脈輸液給藥就占總給藥途徑的45%，之后逐年遞增，到目前多數(shù)發(fā)達國家已設(shè)立靜脈藥物配置中心(pharmacy intravenous admixture services,PIVAS)[1]?；瘜W(xué)性靜脈炎是靜脈輸液的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為1.5%～60.0%，通常發(fā)生在輸注刺激性或者腐蝕性藥物時，是一種無菌性炎癥[2-3]。目前預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的常用措施有中心靜脈置管(CVC)、經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)及輸液港，但這些方法通常只應(yīng)用于腫瘤或重癥病人，且價格較高[4]。此外還有將適量肝素加入藥液中或沖管液的措施，因存在全身不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且藥物間可能產(chǎn)生相互作用的缺點，現(xiàn)在臨床上已經(jīng)較少使用[5]。局部措施，如外用藥物或敷料，具有不良反應(yīng)發(fā)生率較低，與藥物產(chǎn)生相互作用的風(fēng)險較小，且具有使用方便、成本低廉的優(yōu)點[6]。但是在2016版美國靜脈輸液護理學(xué)會發(fā)布的靜脈治療實踐標(biāo)準(zhǔn)[7]中提到，局部措施預(yù)防靜脈炎的效果還有待進一步的研究。鑒于此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，通過對不同局部措施預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的效果進行比較，為靜脈輸液病人選擇最佳的局部措施提供可靠、科學(xué)的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機對照實驗(randomized controlled trials,RCT)。②研究對象：存在靜脈炎高風(fēng)險因素(化療，高滲性藥物等)，需要實行預(yù)防措施的輸液病人。③干預(yù)措施：在預(yù)防化學(xué)性靜脈炎組，干預(yù)措施為在常規(guī)輸液護理的基礎(chǔ)上，給予病人輸液部位不同的局部預(yù)防措施。試驗組預(yù)防措施采用親水性敷料(hydrocolloid dressing，HD)、非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NASIDs)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，Glu)、抗凝血藥(anticoagulant，ATC)、血管舒張藥(Vasodilator，VAS)；對照組采用常規(guī)護理。④結(jié)局指標(biāo)：依據(jù)美國靜脈治療協(xié)會的靜脈炎診斷量表[7]，采用靜脈炎總發(fā)生率作為結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中、英文文獻；②相關(guān)數(shù)據(jù)不全或重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)；③同時使用2種或2種以上的組內(nèi)預(yù)防措施預(yù)防；④需自行配制的敷料或外用藥物；⑤入組前已經(jīng)存在靜脈炎的病人；⑥靜脈炎診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；⑦對預(yù)防措施過敏或禁忌的病人。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)，搜集不同局部措施預(yù)防輸液相關(guān)性靜脈炎的RCT，檢索時限為1970年1月1日—2019年7月24日。并同時進行手工檢索已經(jīng)納入的研究和相關(guān)系統(tǒng)性評價的參考文獻，以補充獲取相關(guān)的文獻。通過CNKI和PubMed進行中英文同義詞預(yù)檢后確定檢索策略，檢索采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行。英文檢索詞包括：“intravenous infusion”“intravenous chemotherapy”“randomized controlled trial”“RCT”“peripherally inserted central catheter”“external medicine”“prevention of phlebitis”“phlebitis、superficial phlebitis”“hydrocolloid dressing”“non steroidal anti-inflammatory drugs”“glucocorticoid”“anticoagulant”“vasodilator”“dressing”“gel”“oil”“cream”“powder”“solutions”“patch”；中文檢索詞包括：靜脈輸液/靜脈化療、隨機對照試驗、外周靜脈置管、外用藥物、靜脈炎預(yù)防/靜脈炎/淺靜脈炎、親水性敷料、非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素、抗凝劑、血管擴張劑、敷料、凝膠、油、乳膏、粉劑、溶液、貼劑。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名錄入員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第3方協(xié)助判斷，如遇資料不全，則盡力聯(lián)系原作者予以補充。文獻篩選步驟：閱讀題目與摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，閱讀全文，確定是否最終納入。提取資料內(nèi)容包括：①基本信息，如標(biāo)題、作者、年份、國家；②樣本基本特征，如年齡、性別；③納入研究的質(zhì)量信息；④試驗組及對照組的干預(yù)措施情況；⑤輸液相關(guān)性靜脈炎發(fā)生率。

1.4 質(zhì)量評價

由2名研究人員根據(jù)澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心(2014)對RCT研究的真實性評價要求對納入文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括：隨機分組、研究對象盲法、分配隱藏、失訪對象結(jié)局、評測者盲法、基線可比性、措施相同性、結(jié)局指標(biāo)相同性、評測方法信度、資料分析方法。每項評價等級分為A(有，質(zhì)量高)、B(有，質(zhì)量一般)、C(無)、D(不清楚)、E(不適用)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

首先采用Stata SE 15進行直接Meta分析，結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值選用危險比值(risk ratio，RR)及95%置信區(qū)間(credible interval，CI)。采用I2進行異質(zhì)性判斷，若P≥0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2≥50%，選用隨機效應(yīng)模型進行分析。使用Stata SE 15制作網(wǎng)狀貢獻圖，展示不同干預(yù)措施之間存在的關(guān)系以及相應(yīng)干預(yù)措施在網(wǎng)狀分析中的權(quán)重。ADDIS 116.5軟件進行基于貝葉斯學(xué)派的網(wǎng)狀Meta分析，使用潛在尺度減少因子(potential scale reduction factor，PSRF)判斷模型收斂性，若PSRF值趨向于1則使用一致性模型(consistency)進行分析，否則使用不一致性模型(inconsistency)分析，并得到后驗概率排序圖，最后使用節(jié)點分析(node split)評估直接比較與間接比較的一致性，若P>0.05則認(rèn)為一致性較好。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

按照預(yù)先定好的文獻檢索策略及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，初檢出相關(guān)文獻567篇，最終納入27篇[8-34]文獻進行分析。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

納入的文獻中，21篇為中文文獻，6篇為英文文獻，最終納入27項RCT，共3 423例輸液病人，其中26篇文獻以常規(guī)護理作為對照組，4篇[8-11]文獻為盲法，共涉及6種干預(yù)措施，分別為HD，NASIDs，Glu，ATC，VAS。納入文獻基本特征見表1。納入文獻中3篇[12-14]為ATC與試驗組比較，4篇[15-18]為Glu與試驗組比較，1篇[19]為Glu與HD比較，11篇[20-30]為HD與試驗組比較，3篇[9,31-32]為NASIDs與試驗組比較，1篇[33]為VAS、NASIDs與試驗組之間的三臂研究比較，4篇[8,10-11,34]為VAS與常規(guī)護理之間的比較，干預(yù)措施之間的關(guān)系見圖2，網(wǎng)狀證據(jù)圖可見多干預(yù)之間同時存在直接與間接比較。

表1 納入文獻基本特征

圖2 預(yù)防化學(xué)性靜脈炎干預(yù)措施網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

根據(jù)澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心(2014)對RCT研究的真實性評價要求，得出本次分析納入的文獻質(zhì)量評價。本次分析納入的27篇RCT質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 納入文獻質(zhì)量評價

2.4 傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果

在傳統(tǒng)Meta分析中，因納入的27項RCT中，26項設(shè)置了常規(guī)護理作為空白對照組，因此其中1篇[19]文獻未納入分析，傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果：ATC、Glu、HD、NASIDs、VAS與常規(guī)護理之間的比較結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 不同干預(yù)措施預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.5.1 收斂性評估

經(jīng)過50 000次迭代計算后PSRF均為1，收斂性良好，說明本研究采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta分析信度較高。

2.5.2 一致性檢驗

采用ADDIS 1.16.5軟件進行節(jié)點分析，所有結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明直接比較與間接比較結(jié)果無不一致性，詳見表4。

表4 節(jié)點分析直接比較與間接比較異質(zhì)性分析 RR(95%CI)

2.5.3 不同措施預(yù)防化學(xué)性靜脈炎效果的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在預(yù)防化學(xué)性靜脈炎方面，HD優(yōu)于Glu及常規(guī)護理，NASIDs優(yōu)于VAS。其他預(yù)防措施比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見圖3。

ATC1.02(0.27,3.76)Glu2.29(0.69,7.08)2.24(0.88,5.52)HD1.36(0.36,4.89)1.33(0.43,3.99)0.59(0.23,1.52)NASIDs0.17(0.06,0.45)0.16(0.07,0.36)0.07(0.04,0.12)0.12(0.05,0.27)常規(guī)護理0.61(0.17,2.16)0.59(0.20,1.87)0.27(0.11,0.68)0.45(0.16,1.24)3.65(1.78,8.19)VAS

圖3 不同措施預(yù)防化學(xué)性靜脈炎效果的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[RR(95%CI)]

2.6 干預(yù)措施類別排序

類別累積排序曲線分析(SUCRA)等級概率表結(jié)果顯示HD(SUCRA等級概率:0.78)以及NASIDs(SUCRA等級概率：0.42)成為最佳預(yù)防措施的可能性最大，詳見表5，干預(yù)措施概率排序圖見圖4。

表5 類別SUCRA等級概率表

圖4 干預(yù)措施類別概率排序圖

2.7 干預(yù)措施品種排序

對7種HD和NASIDs物進行品種排名，共涉及15項RCT，1 877例輸液。其中2篇[31-32]為七葉皂苷鈉凝膠與常規(guī)護理比較，1篇[33]為萘普生與常規(guī)護理比較，1篇[9]為聯(lián)苯乙酸與常規(guī)護理比較，3篇[20,28,30]為水凝膠敷料與常規(guī)護理比較，6篇[21-22,24-26,29]為水膠體敷料與常規(guī)護理比較，2篇[23,27]為薄型泡沫敷料與常規(guī)護理對比。采用ADDIS 1.16.5軟件得出排名前3位的局部措施分別是：水膠體敷料(SUCRA等級概率:0.53)，七葉皂苷鈉凝膠(SUCRA等級概率:0.43)，水凝膠敷料(SUCRA等級概率:0.63)，詳見表6，概率排序結(jié)果見圖5。

表6 品種SUCRA等級概率表

圖5 品種概率排序圖

2.8 發(fā)表偏倚風(fēng)險(見圖6)

圖6 比較校正漏斗圖

3 討論

化學(xué)性靜脈炎是由于高濃度和高刺激性藥物從靜脈輸注，或者藥液外滲刺激導(dǎo)致靜脈壁發(fā)生損傷的化學(xué)性炎癥，是一種無菌性炎癥?；瘜W(xué)性靜脈炎一旦發(fā)生，會給病人造成很大的痛苦，也會增加住院時間以及治療費用[29]。目前預(yù)防靜脈炎的局部措施主要有各類外用藥和敷料，對比常規(guī)護理均能有效預(yù)防化學(xué)性靜脈炎[8-9,18,21,33]，但目前尚無3種以上局部措施預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的效果比較。網(wǎng)狀Meta分析通過比較多種措施，對局部措施有效性進行直接比較和間接比較并進行排序，發(fā)現(xiàn)HD和NASIDs在局部措施類別中效果最佳，其中水膠體敷料和七葉皂苷鈉凝膠的預(yù)防效果較好。

3.1 不同類別局部措施預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的效果

本次研究共納入27項RCT，3 423例輸液操作，涉及6種局部措施，基于類別排序結(jié)果可知，HD和NASIDs能較好地預(yù)防化學(xué)性靜脈炎，Glu與ATC效果均較差，VAS效果最差。但由于本研究納入的關(guān)于ATC的文獻只有3篇，樣本量較小，統(tǒng)計效能較低，因此ATC的預(yù)防效果可能存在偏倚的風(fēng)險[12-14]，并且HD均為中文研究，缺乏英文文獻證明其在預(yù)防化學(xué)性靜脈炎方面的作用，可能存在偏倚的風(fēng)險。

3.2 不同品種局部措施預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的效果

為了得出最優(yōu)局部措施，本研究進一步分析了前述類別排序中涉及的7種HD以及NASIDs，共納入15篇RCT，1 877例輸液操作，基于品種排序結(jié)果可知，水膠體敷料與七葉皂苷鈉凝膠可以較好地預(yù)防化學(xué)性靜脈炎。水膠體敷料是一種親水性的新型敷料，主要成分為吸水性良好的羥甲纖維素鈉、藻酸鹽和聚氨基甲酸已酯半滲透性薄膜[35-39]，是目前臨床上使用最廣泛的HD，因此HD的預(yù)防效果可能存在偏倚的風(fēng)險。七葉皂苷鈉凝膠是一種中成藥復(fù)合制劑，每克藥物含有七葉皂苷鈉10 mg與水楊酸二乙胺50 mg，其中七葉皂苷鈉可減輕組織水腫，而水楊酸二乙胺可以減輕炎性反應(yīng)[40]。

3.3 本研究的局限性

本研究仍存在以下的局限性：①納入的中文文獻質(zhì)量不高，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；②納入的英文文獻較少，僅6個國外研究，且均為小樣本研究，可能存在一定的偏倚風(fēng)險；③納入研究中病人年齡與血管條件差異較大，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性；④本研究缺乏敷料與外用藥的價格，未能獲得最有性價比的預(yù)防措施。

4 結(jié)論

本次研究得出了HD以及NASIDs能較好地預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的結(jié)論，ATC，Glu，VAS預(yù)防效果均不理想。為了得出最佳局部措施，本研究進一步分析了本次研究納入的7種HD或NASIDs，其中水膠體敷料和七葉皂苷鈉凝膠為預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的最佳局部措施。目前尚缺少對局部措施預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的經(jīng)濟效益分析的研究，且多為單中心的小樣本研究，今后有望開展多中心、大樣本的RCT，尋找效果較好、費用較低的局部措施。