景彩萍，李艷菊，張春莉

(1.延安市人民醫(yī)院病理科；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，陜西 延安 716000)

1 臨床資料

患者男，69歲，因咳嗽、氣短半個(gè)月于2018年3月14日入住延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科。2018年3月曾在延安市人民醫(yī)院門診行頭顱、胸部、腹部CT：①左額葉強(qiáng)化結(jié)節(jié)并周圍稍低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤，建議MRI檢查；②右肺多發(fā)病變，考慮肺癌并癌性淋巴管炎形成；右側(cè)少量胸腔積液；③前縱膈軟組織結(jié)節(jié)影，與前片對(duì)比符合良性胸腺瘤可能性大；④直腸管壁下段偏性增厚，符合直腸癌變現(xiàn)，外模光整，周圍未見明顯腫大淋巴結(jié)；⑤胸10椎體內(nèi)局限性低密度影，胸5、腰1、骶骨兩翼及右側(cè)髂骨內(nèi)高密度結(jié)節(jié)影，建議MRI檢查。既往史：確診高血壓病47年，1996年曾患乙型腦炎并輸血漿治療，確診乙肝、肝硬化19年，10年前行膽囊切除術(shù)，已戒煙20年。戒煙前30支/天，持續(xù)30年。

入院后經(jīng)皮肺穿刺，活檢病理示：右肺腺癌(圖1A)。免疫組化結(jié)果：TTF-1(+)(圖1B)、NapsinA(+)(圖1C)、Villin(-)、P40(-)。右側(cè)胸腔積液示：查見腫瘤細(xì)胞。腸鏡檢查：距肛緣2～10 cm腸腔變形狹窄，可見一腫物腔內(nèi)生長(zhǎng)，表面潰爛污穢，觸之易出血，活檢質(zhì)脆。距肛緣14 cm處可見一隆起，約0.4 cm×0.3 cm×0.2 cm，廣基底，表面光滑，活檢不脆?；顧z病理示：(直腸腫物處)腺癌(圖1D)；(直腸隆起處)管狀腺瘤。免疫組化結(jié)果：CK20(+)(圖1E)、CDX2(+)(圖1F)、NapsinA(-)。腫瘤相關(guān)因子：癌胚抗原(AFP)50.58 ng/mL，細(xì)胞角蛋白19片段(CK19)25.36 ug/mL，糖類抗原CA-125：247.90 ug/mL，糖類抗原CA19-9：173.90 μg/mL。ECT骨掃描示：右側(cè)肱骨中段、右側(cè)1、3-4前肋及胸6、8-9椎體可見核素濃縮影，骨轉(zhuǎn)移不除外。MRI檢查示：右額葉異常信號(hào)，結(jié)合病史，多考慮轉(zhuǎn)移灶。胸1、2、3、4、5、7、9椎體及腰1、2、3、4椎體異常信號(hào)，轉(zhuǎn)移瘤不除外。靶向藥物相關(guān)基因檢查結(jié)果：ALK、BRAF、CDKN2A、EGFR、ERBB2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET未查見突變基因，ROS1查見一個(gè)突變基因。循環(huán)腫瘤DNA高通量基因檢查結(jié)果：微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)。

2 討論

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療衛(wèi)生條件的改善，同時(shí)性二重癌的發(fā)現(xiàn)率也得以提高[1-3]。但是肺癌、腸癌同時(shí)雙原發(fā)，未見相關(guān)報(bào)道。如果不是活檢及免疫組化染色確診，容易誤診為腸癌轉(zhuǎn)移至肺。肺癌、腸癌雖然都是腺癌，但兩者的腫瘤標(biāo)志物并不同肺腺癌的腫瘤標(biāo)志物TTF-1，NapsinA陽(yáng)性，而Villin陰性，可以排除是腸癌轉(zhuǎn)移至肺。直腸癌的腫瘤標(biāo)志物CDX2、CK20陽(yáng)性，NapsinA陰性，也充分證實(shí)了直腸癌是原發(fā)性的。多原發(fā)癌指同一個(gè)體、同時(shí)或者先后發(fā)生兩種或者兩種以上的惡性腫瘤。其標(biāo)準(zhǔn)目前還是按照Warren和Cates的標(biāo)準(zhǔn)：每個(gè)腫瘤必須是惡性，每個(gè)腫瘤發(fā)生在不同部位，且兩者不相連接，每個(gè)腫瘤有獨(dú)特的病理形態(tài)，明確排除腫瘤為轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。第二種癌在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生稱同時(shí)性多原發(fā)癌，在6個(gè)月后發(fā)生為異時(shí)性多原發(fā)癌[4]。

ROS1基因是禽類肉瘤病毒UR2轉(zhuǎn)化基因V-ROS的人類同源物，并編碼胰島素受體亞家族的受體酪氨酸激酶(PTK)。該突變與靶向藥物之療效尚不明確，未見臨床相關(guān)報(bào)道。KRAS基因是癌基因藥物組學(xué)非常重要的預(yù)測(cè)基因，從1885例肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)KRAS突變?cè)诜蜗侔┲蟹浅Ｆ毡?大約37%)[5]。這些突變導(dǎo)致下游增殖不依賴于上游信號(hào)而持續(xù)激活。一些KRAS突變能繞開EGFR受體抑制，并出現(xiàn)抗藥性。對(duì)MEK類抑制劑敏感。NRAS是一個(gè)原癌基因，其激活突變與腫瘤發(fā)生具有密切關(guān)系。攜帶NRAS突變的腫瘤患者可能對(duì)RAF抑制劑和MEK類抑制劑敏感。BRAF是人類最重要的原癌基因之一，大約8%的人類腫瘤發(fā)生BRAF突變。BRAF絕大部分突變形式為BRAFV600E突變。攜帶BRAF基因激活突變的癌癥患者對(duì)維羅非尼、達(dá)沙替尼及MEK類抑制劑敏感。腫瘤ctDNA高通量基因檢測(cè)是利用世界先進(jìn)的高通量測(cè)序技術(shù)，對(duì)患者的外周血循環(huán)腫瘤DNA進(jìn)行癌癥相關(guān)基因的精確檢測(cè)，并在此基礎(chǔ)上參考美國(guó)FDA，中國(guó)CFDA、美國(guó)全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)NCCN臨床實(shí)踐指南、中國(guó)版NCCN臨床實(shí)踐指南和專家診療共識(shí)，以及最新的臨床研究文獻(xiàn)，為癌癥患者提供全面的、領(lǐng)先的臨床醫(yī)療信息。2017年5月23日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)首款不區(qū)分腫瘤來(lái)源的抗癌療法：由默沙東(MSD)帶來(lái)的KEYTRUDA(pembrolizumab)獲批治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(microsatellite insability-high，MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)的實(shí)體瘤患者。因此，使用免疫抑制療法(如PD-1/PD-L1抑制劑)對(duì)MSI-H的腫瘤可能具有更好的療效[6-7]。由于MSI-H廣泛的出現(xiàn)在各種腫瘤中，檢測(cè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定能夠?yàn)楦嗟幕颊呓邮苣[瘤免疫治療提供幫助和指導(dǎo)意見。

A 肺腺癌HE染色10×40倍 B 肺腺癌TTF-1組化染色10×40倍(+++) C 肺腺癌NapsinA組化染色10×40倍(++)

D 直腸腺癌HE染色10×40倍 E 直腸腺癌CK20組化染色10×10倍(++) F 直腸腺癌CDX2組化染色10×40倍(+++)

圖1 病理組織免疫組化染色圖