白 雪，樊曉霞，宋少婷，韓 笑，李寶莉

(延安大學(xué)，陜西 延安 716000)

白芷(Angelicadahurica)為傘形科植物，是中醫(yī)臨床的常用藥，具有發(fā)散風(fēng)寒、通竅止痛、燥濕止帶、消腫排膿等功效，臨床常用于治療陽(yáng)明頭痛、眉棱骨痛、鼻淵頭痛、牙痛、風(fēng)寒濕痹、瘡瘍腫毒、毒蛇咬傷等也用于治療銀屑病等癥[1-2]。白芷的主要有效成分分別是揮發(fā)油類成分和香豆素類(以異歐前胡素、歐前胡素為主)成分[3]。近年來(lái)，白芷有效成分抗腫瘤細(xì)胞的活性及作用機(jī)制研究受到廣泛關(guān)注，并研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種腫瘤有明顯的抑制效果，現(xiàn)將這方面的內(nèi)容綜述如下，以期為白芷抗腫瘤的進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1 白芷有效成分抗腫瘤作用及機(jī)制

1.1 抗宮頸癌細(xì)胞

栗坤，等[4]從白芷中提取有效成分生物堿，動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)表明，白芷生物堿能有效抑制U14宮頸癌小鼠實(shí)體瘤體的生長(zhǎng)，且能夠下調(diào)Ki-67和突變型P53蛋白的表達(dá)。Joanna Jakubowicz-Gil，等[5]測(cè)定了經(jīng)歐前胡素或順鉑處理、順鉑和歐前胡素預(yù)處理后宮頸癌HeLa細(xì)胞的死亡情況，實(shí)驗(yàn)表明，歐前胡素單獨(dú)或聯(lián)合順鉑對(duì)HeLa細(xì)胞自噬的誘導(dǎo)是非常有效的。歐前胡素的促自噬活性是通過(guò)LC3的裂解和熱休克蛋白Hsp27和Hsp72表達(dá)的抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。方芳，等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)順鉑耐藥的宮頸癌Hela細(xì)胞，在使用順鉑聯(lián)合應(yīng)用歐前胡素后發(fā)生了顯著的凋亡，表明白芷歐前胡素能提高耐藥宮頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。且在研究中證實(shí)，歐前胡素是通過(guò)上調(diào)Bim蛋白的表達(dá)從而增強(qiáng)順鉑對(duì)該耐藥腫瘤細(xì)胞的敏感性。

1.2 抗肝癌細(xì)胞

俞方紅，等[7]研究發(fā)現(xiàn)，白芷歐前胡素可顯著抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)，歐前胡素還可使HepG2細(xì)胞Mcl-1的表達(dá)顯著下調(diào)，當(dāng)轉(zhuǎn)染外源性Mcl-1表達(dá)載體后，Mcl-1水平顯著上升并且使歐前胡素失去抗腫瘤效應(yīng)，這可以證明歐前胡素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一可能是抑制Mcl-1的蛋白表達(dá)。Li，等[8]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，歐前胡素通過(guò)激活外源性和內(nèi)源性凋亡途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡而抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，還確定了歐前胡素的分子靶點(diǎn)為Mcl-1，歐前胡素誘導(dǎo)Mcl-1降解，釋放Bak和Bax，觸發(fā)內(nèi)源性凋亡途徑，誘導(dǎo)多藥耐藥肝癌細(xì)胞凋亡。Luo K，等[9]研究證實(shí)，白芷中的歐前胡素對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗增殖作用，并通過(guò)死亡受體和線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，歐前胡素在體內(nèi)抗腫瘤活性也很顯著。

1.3 抗結(jié)腸癌細(xì)胞

Zheng，等[10]人的研究結(jié)果表明，歐前胡素對(duì)HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯抑制作用，其機(jī)制為通過(guò)上調(diào)p53和caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，并將細(xì)胞周期阻滯在G1期。Mi，等[11]證明了歐前胡素通過(guò)下調(diào)mTOR/p70S6K/4E-BP1和MAPK途徑抑制HIF-1α蛋白的合成，從而抑制人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞增殖。Rahman A，等[12]研究證明歐前胡素以劑量依賴性方式抑制結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞和肝癌SNU449細(xì)胞的生長(zhǎng)，通過(guò)細(xì)胞同期阻滯及上調(diào)凋亡蛋白Bax的表達(dá)和下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

1.4 抗胃癌細(xì)胞

Am JU，等[13]實(shí)驗(yàn)證明，歐前胡素對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞具有選擇性的抗腫瘤作用，它誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、亞G1期細(xì)胞周期阻滯、DNA斷裂和PI3K/Akt/m-TOR信號(hào)通路下調(diào)。王廷祥，等[14]研究發(fā)現(xiàn)，異歐前胡素在體外能夠有效抑制人胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)BGC-823細(xì)胞發(fā)生凋亡，此外，實(shí)驗(yàn)通過(guò)建立裸鼠荷人胃癌BGC-823細(xì)胞的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)在裸鼠體內(nèi)，異歐前胡素也可以有效抑制移植瘤的增殖和生長(zhǎng)。孫曉娟[15]提取黃精、巴戟天、白芷的主要抗腫瘤成分，以不同的藥物和藥物組合以及不同的劑量作用于人食管癌Eca-109細(xì)胞，人胃癌HGC-27細(xì)胞，人直腸癌HCT-8細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)證明黃精、巴戟天、白芷對(duì)三種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，且三藥聯(lián)合組與兩兩聯(lián)合組抑制效果更顯著，機(jī)制可能為作用于細(xì)胞周期將細(xì)胞阻滯于S期從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。陳虹[16]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，歐前胡素具有顯著的體外抗乳腺癌的生物效應(yīng)，能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，可顯著下調(diào)MCF-7細(xì)胞Mcl-1的表達(dá)。并通過(guò)質(zhì)粒重組的方法構(gòu)建了外源性Mcl-1表達(dá)系統(tǒng)，將該重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到MCF-7細(xì)胞中后，歐前胡素對(duì)MCF-7細(xì)胞活力的抑制作用和凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)均顯著下降，由此證明歐前胡素抑制Mcl-1的蛋白表達(dá)可能是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一。

1.5 抗其他腫瘤細(xì)胞

Choochuay K，等[17]研究表明，亞毒性濃度的歐前胡素對(duì)人肺癌H23細(xì)胞凋亡有明顯的促進(jìn)作用，歐前胡素處理后可顯著提高p53蛋白水平，下調(diào)Mcl-1蛋白和上調(diào)Bax，但對(duì)Bcl-2表達(dá)影響不大。此外，還進(jìn)行了錨定非依賴性生長(zhǎng)試驗(yàn)，證實(shí)歐前胡素對(duì)細(xì)胞的錨定非依賴性生長(zhǎng)有較強(qiáng)的抑制作用。黃志平，等[18]研究發(fā)現(xiàn)，歐前胡素促進(jìn)順鉑引起人骨肉瘤細(xì)胞HOS細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)骨肉瘤細(xì)胞Mcl-1的表達(dá)，進(jìn)而降低線粒體膜電位，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生線粒體途徑的凋亡。薛衛(wèi)，等[19]研究21種香豆素類化合物對(duì)鼻咽癌細(xì)胞的抑制作用，其中，蛇床子素、白花前胡甲素、秦皮乙素、佛手柑內(nèi)酯和歐前胡素的作用于鼻咽癌細(xì)胞后凋亡率大于50%，有顯著誘導(dǎo)凋亡的能力。Bαcdziul D，等[20]研究表明，槲皮素和歐前胡素可使HSP27和HSP72的表達(dá)降低，caspase-3和capsae-9活性升高，從而有效誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤T98G細(xì)胞凋亡，研究還顯示，槲皮素和歐前胡素聯(lián)合作用時(shí)能更有效地誘導(dǎo)凋亡。Bai，等[21]從白芷中提取分離得到三個(gè)新的呋喃香豆素二聚體和二十個(gè)已知香豆素類化合物，其中異歐前胡素、珊瑚菜素和pabularinone對(duì)HepG2細(xì)胞有明顯的抑制作用，pabularinone對(duì)HeLa細(xì)胞具有中度抑制作用。Pae HO，等[22]研究證明，歐前胡素能夠誘導(dǎo)白血病HL-60細(xì)胞凋亡，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過(guò)細(xì)胞色素c依賴性途徑進(jìn)行的，該途徑依次激活caspase-9和caspase-3，并切割聚ADP核糖聚合酶。Kim YK，等[23]對(duì)白芷的根提取物進(jìn)行了分離，分離出6種呋喃香豆素類有效成分，并分別被鑒定為異歐前胡素、蛇床子素、歐前胡素、氧化前胡素、白楊醇、水合氧前胡素，實(shí)驗(yàn)證明，這6種有效成分對(duì)體外培養(yǎng)的人腫瘤細(xì)胞A549(非小細(xì)胞肺)、SK-OV-3(卵巢)、SK-MEL-2(黑色素瘤)、XF498(中樞神經(jīng)系統(tǒng))和HCT-15(結(jié)腸)的增殖有明顯的抑制作用，且以劑量依賴的方式抑制細(xì)胞增殖。許多研究表明，細(xì)胞黏附因子-1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)的表達(dá)水平與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[24]，楊鵬遠(yuǎn)，等[25]研究認(rèn)為，白芷有效成分歐芹素乙抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)ICAM-1基因表達(dá)。

2 小結(jié)

白芷的有效成分主要是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、提高耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性、促進(jìn)自噬等發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，關(guān)于白芷有效成分對(duì)抗腫瘤的研究主要是細(xì)胞體外研究和動(dòng)物體內(nèi)研究，在臨床應(yīng)用的研究很少，而且在機(jī)制方面的研究也還不夠深入，因此于白芷有效成分在抗腫瘤方面的作用及機(jī)制仍待進(jìn)一步深入研究。