王路 孫睿 徐萌 史淵源

摘要 總結(jié)阿魏的化學成分、藥理及毒理作用，為日后進一步開發(fā)和利用阿魏提供方向。以“阿魏”“化學成分”“藥理”“毒理”“Ferula assafoetida”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2000—2019年在PubMed、NCBI、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)阿魏的文獻并進行整理和分析。阿魏主要化學成分包括倍半萜類（Sesquiterpens）、揮發(fā)油類（Essential oil）、香豆素類（Coumarins）、多硫化合物（Sulfur-containing compounds）等，且該藥具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、降糖、降壓、保肝、神經(jīng)保護等作用。阿魏毒理研究處于起步階段，目前可參考文獻較少，尚未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。對阿魏化學成分、藥理作用的研究已取得一定成果，今后應重點加強阿魏活性成分、作用機制，以及毒理方面的研究。

關(guān)鍵詞 阿魏;化學成分;藥理作用;毒理;研究進展

Research on the Development of Chemical Components，Pharmacological Activities and Toxicity of Resina Ferulae

WANG Lu，SUN Rui，XU Meng，SHI Yuanyuan

（School of Life Sciences，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Chemical components，pharmacological activities and toxicity of Resina Ferulae are summarized to provide guidance for further development and utilization of Resina Ferulae in the future.With the words “Resina Ferulae”，“chemical components”，“pharmacology”，“toxicology” and “Ferula assafoetida”，as the keywords，literature related to Resina Ferulae in PubMed，NCBI，CNKI，Wanfang Data and other databases from 2000 to 2019 are sorted and analyzed.The main componets of Resina Ferulae contain sesquiterpens，essential oil，coumarins，sulfur-containing compounds etc，and have several promising activities particularly in anti-inflammatory，immune，anti-tumor，antibacterial，antiviral，antidiabetic，anti-hypertensive，liver preservation，neuroprotection and other effects.The research on toxicology of Resina Ferulae is still at an initial stage.At present，there are few references on Resina Ferulae and no serious adverse reactions have been found.The study on the chemical ingredients and pharmacological effects of Resina Ferulae has achieved some results.The research on active ingredients，mechanisms and toxicology should be strengthened in the future.

Keywords Resina Ferulae; Chemical components; Pharmacological function; Toxicology; Research progress

中圖分類號：R284;R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.032

阿魏通常指從阿魏屬（Ferula L）植物的根或莖中得到的油膠樹脂的風干塊狀物[1]。阿魏屬由Linnaeus于1753年建立，主要分布于地中海、非洲北部、西亞和中亞地區(qū)。阿魏屬有170多種，60余種分布在中亞[2]。我國阿魏屬植物有26種1變種，其中6種植株分泌的樹脂可入藥[3]。《中華人民共和國藥典》中收錄新疆阿魏（Ferula sinkiangensis K.M.shen）和阜康阿魏（Ferula fukanensis K.M.shen）[3]，并記載兩者味苦、辛，性溫，具有消積、化癥、散痞、殺蟲的功效，用于治療肉食積滯、瘀血癥瘕、腹中痞塊、蟲積腹痛等?，F(xiàn)對阿魏的化學成分、藥理作用、毒理研究進行了總結(jié)，以期為日后阿魏的進一步開發(fā)、利用提供參考。

1 阿魏化學成分

阿魏中的化學成分主要為揮發(fā)油、多糖、樹膠、樹脂等，其中揮發(fā)油含量占10%～17%、樹膠約占25%、樹脂占40%～64%[4]。特征性化學成分包含倍半萜類及其揮發(fā)油、香豆素類、多硫化合物及其他化學成分[5]。其中，倍半萜類化合物大多以酯、內(nèi)酯的形式存在，其具有較高的生物活性[4，6]。眾多生理活性成分中也以倍半萜類（Sesquiterpenes）、香豆素類（Coumarins）和多硫化合物（Sulfur-containing compounds）為主要活性化學成分。

1.1 倍半萜類及揮發(fā)油

在阿魏屬植物中，倍半萜類及揮發(fā)油類成分的含量較高，同時也是阿魏的特征性化合物，并且部分揮發(fā)油類成分具有倍半萜結(jié)構(gòu)[4]。楊秀偉[7]針對在我國有藥用價值的13個不同的阿魏物種進行了化學成分、生物學活性及臨床應用評價：圓錐莖阿魏的根、葉及果實、新疆阿魏的根部、油膠樹脂及種子、阜康阿魏的根、大果阿魏的根部、托里阿魏的根部、麝香阿魏的根部、多傘阿魏的根部、里海阿魏的根、臭阿魏的根中含有豐富的倍半萜-香豆素雜合化合物;中亞阿魏的根或根莖以及種子含倍半萜類化合物;其莖及果實、阜康阿魏的油膠樹脂、大果阿魏樹脂和基生葉中均含有揮發(fā)油成分。

1.1.1 倍半萜類

倍半萜類化學成分主要以胡蘿卜烷型和愈創(chuàng)木烷型為主;倍半萜類化合物除少數(shù)呈游離狀態(tài)外，多以脂肪酸、芳香醇成酯存在，有的也以酮的衍生物形式存在;部分揮發(fā)油類化合物常以倍半萜結(jié)構(gòu)存在[4]。

1.1.2 揮發(fā)油類

阿魏揮發(fā)油類中以蒎烯、蒈烯、多種二硫化物為主的化學成分較為多見，其結(jié)構(gòu)主要以萜類的環(huán)化結(jié)構(gòu)為主，其次是多硫化合物。阿魏具有特異蔥蒜臭味的原因之一就是因其還有含硫化合物[4]。除此之外，阿魏中還含有其他揮發(fā)油類化合物：其基本骨架多為癸烷，一般多為4位羥基取代，2，6，10等部位發(fā)生取代或官能團變化從而產(chǎn)生多個化合物。劉啟新和惠紅[8]從我國阿魏屬15種1變種根部揮發(fā)油中分離鑒定出214種成分，其中的22種為廣布成分，揮發(fā)油成分中80%屬于萜類。倪慧等[9]對新疆阿魏、阜康阿魏、圓錐莖阿魏及多傘阿魏中揮發(fā)油的含量進行了研究和比較，并用水蒸氣蒸餾法分離鑒定出了阿魏根部揮發(fā)油中51種不同成分。

1.2 香豆素類

阿魏屬植物中另一類特征性化合物為具有香豆素（coumarins）母核結(jié)構(gòu)的化合物。香豆素是最早從阿魏中分離得到的一類化合物[4]，且香豆素及倍半萜香豆素類化合物在阿魏屬植物中較為常見。大多數(shù)香豆素母核都為傘形花內(nèi)酯，極少數(shù)香豆素是呋喃香豆素3位含氧取代;其中母核為傘形花內(nèi)酯的香豆素化合物，根據(jù)取代基的不同可將其分為單萜香豆素類、倍半萜香豆素類和其他香豆素類，其中倍半萜香豆素類衍生物最為常見[6]。黃海[10]從烏恰阿魏的根部中分離并鑒定出了1個黃酮類化合物、1個萜類化合物和1個羥基蒽醌類化合物;Iranshahi等[11]分別從F.szowitsiana和F.diversivittata中分離得到au-raptene和diversin;楊俊榮等[12]針對新疆阿魏根部乙醇提取物的醋酸乙酯萃取部分進行了化學成分研究，分離得到了7個化合物，包括6個倍半萜香豆素和傘形酮;分別是：fekrynol、fekolone、farnesiferol B、farnesiferol C、isosamarcandin、episamarcandin以及傘形酮umbelliferone。李肖宇等[13]對大果阿魏的根部進行提取及分離得到6個化合物，其中一個化合物lehmannolone經(jīng)鑒定為倍半萜香豆素類化合物。王月娥等[14]從新疆阿魏的種子中分離得到6種化合物，分別為7-羥基香豆素、阿魏酸、豆甾醇、豆甾醇-3-O-葡萄糖苷、柯拉多寧以及Sinkianone。除阿魏酸外，其余化合物均首次從該植物中分離得到。Ahmed等[15]對過去30年阿魏屬植物中香豆素成分作了比較詳細的報道。

1.3 其他成分

楊俊榮[16]從阿魏屬中分離得到的化合物包括部分甾體，如孕甾-4-烯-3，20-二酮;胡躍等[17]通過從阿魏根莖中分離得到了3個新的化合物，分別為3，3′，4，4′-聯(lián)苯四甲酸、2，4-二羥基-α-氧代-苯乙酸以及2，4-二羥基苯甲酮。在阿魏中，還含有苯丙素類物質(zhì)，但其含量相對較少，主要為阿魏酸及阿魏酸酯[18]。陳曉亞和劉啟新[19]20世紀曾經(jīng)系統(tǒng)得研究了國內(nèi)阿魏屬植物（共16種）中的黃酮類成分，研究顯示新疆阿魏、阜康阿魏和托里阿魏中沒有發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物，其他阿魏中黃酮體較為簡單。

2 藥理作用

2.1 抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用

葉爾波等[20]實驗表明新疆阿魏、多傘阿魏以及圓錐莖阿魏均有抗炎和免疫抑制作用。3種阿魏均能抑制對角叉菜引起的小鼠足跖腫脹和家兔毛細血管通透性，同時對綿羊紅細胞或二硝基氯苯誘發(fā)小鼠的遲發(fā)型超敏反應和血清溶血素的生成也有抑制作用。阿魏酸鈉為阿魏有效成分“阿魏酸”的鈉鹽，李芳等[21]發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉可針對治療靶點，抑制類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達水平。該鈉鹽可減輕滑膜局部炎性反應，減少滑膜纖維蛋白沉積，同時作為新一類的非肽類內(nèi)皮素受體拮抗藥，抑制血管翳形成。Bagheri等[22]使用伊朗塔巴地區(qū)阿魏作為研究對象，通過小鼠醋酸扭體實驗和熱板法鎮(zhèn)痛實驗，證明阿魏對慢性和急性疼痛均表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用，作用機制可能與阿片類鎮(zhèn)痛機制類似或與周圍抗炎作用有關(guān)。實驗結(jié)果表明，在阿魏屬szowitsiana根部提取物中，傘形花醚（UMB）和methyl galbanate（MG）成分可抑制植物血凝素（PHA）誘導的脾細胞增殖、抑制干擾素分泌、誘導抗炎因子白細胞介素-4生成[23]。兩者均能減少脂多糖（LPS）及IFN-γ誘導的一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的生成，且MG作用更強。二者也可減少誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧化酶（COX）的表達。因此，阿魏提取成分UMB和MG在體外具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 神經(jīng)保護作用

研究表明，阿魏根部丙酮提取物對戊四唑引起的強直性癲癇具有預防作用，可能與根部萜類化合物成分發(fā)揮神經(jīng)保護作用有關(guān)[24]。Bagheri等[25]也通過實驗證明，阿魏不同劑量（50、100 mg/kg）均能預防杏仁核快速電點燃模型小鼠和戊四唑點燃模型小鼠的癲癇發(fā)作，實驗人員認為其作用可能與萜類化合物有關(guān)。許多神經(jīng)退行性疾病與高濃度的谷氨酸在大腦中聚集有關(guān)。Tayeboon等[26]研究中，阿魏地上部分以及阿魏果實提取物都可提高小鼠谷氨酸損傷后的小腦顆粒神經(jīng)元細胞（CGN）活力且降低細胞凋亡率或死亡率。通過流式細胞儀觀測到，經(jīng)阿魏處理后，CGN處于G0/G1期細胞增多從而減少凋亡。實驗證明，谷氨酸誘導的氧化應激的細胞經(jīng)阿魏根部提取物處理后，細胞活力顯著提高，活性氧自由基（ROS）的生成降低，并且脂質(zhì)過氧化物（MDA）水平和凋亡細胞也不同程度降低[27]。因此，阿魏對谷氨酸誘導的神經(jīng)細胞毒性有一定的保護作用。實驗表明阿魏油膠樹脂水提物可通過刺激軸突再生、髓鞘再生和減少淋巴細胞浸潤而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[28]。Bax和Bcl-2作為促凋亡調(diào)節(jié)因子和抗凋亡調(diào)節(jié)因子參與多種細胞活動。邢玉鳳等[29]發(fā)現(xiàn)，戊四氮致癲癇大鼠經(jīng)阿魏成分阿魏酸治療后，Bcl-2蛋白表達明顯增加，Bax蛋白表達明顯減低。阿魏酸對神經(jīng)元保護作用機制可能與其抑制鼠腦細胞凋亡有關(guān)。

2.3 提高記憶力

Hsieh等[30]研究阿魏成分阿魏酸對東莨菪堿（SCOP）和環(huán)己酰亞胺（CXM）誘導的大鼠被動回避行為障礙的影響。實驗結(jié)果表明，阿魏酸作用機制與吡拉西坦和他克林有差異，其主要通過激活膽堿能系統(tǒng)和增強大腦微循環(huán)來減輕SCOP和CXM引起的缺陷。阿魏對學習和記憶的改善作用機制與乙酰膽堿酯酶的抑制作用和抗氧化作用相關(guān)[31]。實驗結(jié)果顯示，阿魏治療癡呆組老鼠在訓練測試和1、3周后的回避反應均顯著改善[32]。阿魏改善記憶作用可能與阿魏酸、倍半萜類、含硫化合物等成分有關(guān)。Xing等[33]從新疆阿魏中提取出一些新的倍半萜香豆素類，并表明其是治療阿爾茨海默?。ˋD）的天然制劑。作用機制是抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、環(huán)氧化酶（COX-2）、白細胞介素-6（IL-6）和白細胞介素-1β（IL-1β）的表達。洪倩和馬增春[34]綜述中記述了阿魏酸可以抗阿爾茨海默病，其中涉及到神經(jīng)營養(yǎng)、膽堿能抑制、抗炎、抗氧化，以及磷酸二酯酶（PDE）受體拮抗功能等機制。

2.4 消化道作用

阿魏傳統(tǒng)上用來治療胃腸道疾病，特別是治療腹瀉。熊元君等[35]實驗表明阜康阿魏、新疆阿魏、多傘阿魏對小鼠應激性潰瘍和乙酰水楊酸性胃潰瘍有顯著的預防及治療作用。且在家兔離體腸肌實臉中，3種阿魏均能抑制兔腸肌的自發(fā)蠕動。研究香料及其活性成分對大鼠胰腺消化酶影響的實驗表明，食用阿魏顯著提高了胰臟脂肪酶活性，也刺激了胰臟淀粉酶的分泌[36]。李曉瑾等[37]實驗表明，新疆阿魏揮發(fā)油對幽門結(jié)扎、小鼠利血平誘發(fā)、冰醋酸燒灼所致小鼠胃潰瘍有預防作用，并明顯降低潰瘍指數(shù)，其治療作用有優(yōu)于雷尼替丁的趨勢。仲超逸等[38]實驗結(jié)果表明，新疆大果阿魏石油醚提取物對損傷的胃黏膜具有明顯的修復作用，其潛在作用機制主要是通過提高胃黏膜的抗氧化能力、提高超氧化物歧化酶（SOD）活力、降低脂質(zhì)過氧化物（MDA）含量、加快胃黏膜的增殖與修復，從而達到保護胃黏膜的作用。

2.5 抗痙攣作用

研究表明，阿魏揮發(fā)油、水提醇沉法提取物、乙醚提取物、石油醚提取物和甲醇提取物對大鼠回腸有松弛作用，部分作用歸因于a-蒎烯和b-蒎烯成分[39]。實驗表明阿魏樹膠提取物對豚鼠自發(fā)的回腸收縮或乙酰膽堿、組胺和氯化鉀誘導的回腸收縮均有松弛作用[40]。他們認為這種作用可能是阿魏樹膠提取物干擾了鈣離子通道活性，環(huán)氧化酶代謝物（如前列腺素）可能也參與了這種松弛作用。研究表明，阿魏揮發(fā)油對收縮的大鼠主動脈環(huán)具有松弛作用[41]。主動脈環(huán)內(nèi)皮完整或去內(nèi)皮情況下，阿魏揮發(fā)油均有松弛效果，但內(nèi)皮完整的情況下，阿魏揮發(fā)油松弛效果更好。在提前抑制NO和前列環(huán)素生成的情況下，阿魏揮發(fā)油顯著改善了GaCl2誘導的收縮。阿魏揮發(fā)油是通過調(diào)節(jié)質(zhì)膜上鈣離子的流入來發(fā)揮血管舒張作用。

2.6 降血壓作用

實驗表明，阿魏樹膠提取物能顯著降低麻醉大鼠的平均動脈血壓[40]。該作用機制是由于提取物阻礙了毒蕈堿、腎上腺素能和組胺受體的活性，或非特異性地阻礙了平滑肌收縮所需的鈣離子的活化。用地塞米松誘導大鼠后，大鼠SBP（收縮壓）、血漿H2O2明顯升高，體質(zhì)量、胸腺質(zhì)量、鐵還原抗氧化能力（FRAP）值明顯下降（P<0.001）[42]。服用阿魏屬Bunge莖部提取物后，血壓降低，血漿FRAP值升高（P<0.001），但H2O2濃度下降不明顯。這些結(jié)果提示了阿魏提取物可降血壓以及抗氧化。周鴻等[43]基于氣體信號分子途徑，分析阿魏酸對大鼠離體胸主動脈舒縮功能的影響。實驗結(jié)果證明阿魏酸的舒血管作用由NO、CO和H2S氣體信號分子通路介導，并通過血管平滑肌上的電壓依賴性鈣通道和受體依賴性鈣離子通道發(fā)揮作用。

2.7 保肝作用

F3的配方（含阿魏的氯仿、石油醚和水提取物，苦瓜和匙葉甘松石油醚和乙醇提取物）通過降低谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等血清酶水平后，對四氯化碳所致急性肝損傷大鼠具有保肝作用，這可能與這些提取物的綜合作用有關(guān)[44]。實驗表明阿魏酸通過升高肝組織中SOD、GSH-Px活性，從而對D-半乳糖胺/脂多糖誘導的急性肝損傷具有一定的保護作用，其機制可能與抗氧化作用相關(guān)[45]。郭玲等[46]研究表明，阿魏酸通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）誘導肝細胞信號轉(zhuǎn)導蛋白Smad3的表達、促進肝細胞基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達，從而促進肝細胞增殖，減輕肝臟纖維化。

2.8 降糖作用

研究表明，阿魏提取物可以刺激胰腺B細胞功能改變，使機體產(chǎn)生及分泌胰島素的能力增加，從而使血液中葡萄糖水平下降[47]。Raafat和El-Lakany[48]研究阿魏和接骨木水提物對四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠模型急性（6 h）和亞慢性（8 d）葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用。將格列本脲（GB）和曲馬多（TRA）作為陽性對照，阿魏分離的化合物中，ferutinin的急性降糖效果最佳（是GB降糖效果的1.4倍）。接骨木水提物表現(xiàn)出最佳的慢性降糖效果（是GB降糖效果的2.6倍）。Latifi等[49]實驗中，鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠經(jīng)阿魏樹膠乙醇提取物治療42 d后，空腹血糖水平顯著下降，血清胰島素水平升高，體質(zhì)量增加。檢測大鼠肝腎功能指標，谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血清肌酐和尿素等均明顯下降，說明乙醇提取物不僅能降血糖，同時對肝腎有保護作用。阿魏降糖作用可能與其抗氧化活性有關(guān)，阿魏酸、傘形花內(nèi)酯、槲皮素等酚類和黃酮類化合物可能在其作用機制中發(fā)揮重要作用。

2.9 抗菌作用

Eftekhar等[50]研究結(jié)果表明，阿魏種子揮發(fā)油對革蘭陽性菌和大腸桿菌均有一定的抗菌活性，對銅綠假單胞菌的抗菌活性較差。羅洋等[51]通過對阿魏4種不同制劑的抑菌研究發(fā)現(xiàn)，阿魏膠醇浸劑，阿魏膠水煎劑，阿魏粉醇浸劑，阿魏粉水煎劑均有不同程度得抑菌作用，尤其對奇異變形桿菌。并且阿魏粉水煎劑對金黃色葡萄球菌的抑菌效果最好。李繼雯和趙紅梅[52]研究表明，阿魏水浸液及其中分離的倍半萜香豆素類化合物具有顯著的殺滅釘螺及血吸蟲毛蚴的活性。實驗表明，阿魏的3種分離物，Teferidin、ferutinin和teferin對銅綠假單胞菌、大腸桿菌、枯草桿菌、牛分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌表現(xiàn)出較強的抗細菌活性[53]。所有分離的化合物均沒有顯示出明顯的抗真菌活性。Kuete等[54]研究埃及16種藥用植物的有機提取物的抗菌活性和細胞毒性。MIC測定結(jié)果表明，阿魏屬hermonis提取物對近90%的細菌均有抗菌活性。王春娟等[55]在研究阿魏不同溶劑提取物對植物病原菌的抑制活性實驗表明，阿魏提取物中的抑菌活性成分主要集中在石油醚-氯仿這一極性段。Dastan等[56]研究表明，阿魏中香豆素衍生物對革蘭陽性菌的抑菌作用高于對革蘭陰性菌的抑菌作用。其中對幽門螺桿菌菌株、金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素糞球菌表現(xiàn)出明顯的抗菌作用。Satarian等[57]研究表明阿魏提取物以及揮發(fā)油對臨床耐多藥銅綠假單胞菌有抑制作用，且水提取物的抗菌活性相對于甲醇提取物抗菌活性較低。

2.10 抗病毒作用

較早文獻有記錄阿魏酸及其衍生物可抗艾滋病病毒[58]，可能與阿魏酸能抑制黃嘌呤氧化酶的活性有關(guān)。此后沒有其他學者對此進行深入研究。Hirabayashi等[59]實驗表明，阿魏酸可抗流感性感冒病毒。先將小鼠經(jīng)流行性感冒病毒感染，后用阿魏酸和異阿魏酸處理小鼠的巨噬細胞。實驗結(jié)果顯示細胞中干擾素-8（INF-8）分別下降43%和56%，活體實驗也發(fā)現(xiàn)同樣趨勢。Lee等[60]實驗分析表明，阿魏分離出來的倍半萜烯香豆素對抗H1N1甲型流感病毒的效價高于現(xiàn)有抗病毒處方藥效價。Ghannadi等[61]從阿魏樹膠脂成分中提取出3種倍半萜烯香豆素類。細胞毒性和抗病毒活性的比較評估表明，提取物kellerin在濃度為10、5和2.5 g/mL時，可顯著抑制細胞病變，降低1型皰疹病毒（HSV-1）KOS病毒株的病毒滴度。德力拜爾·木拉提[62]探究阿魏根多糖對新城疫病毒（NDV）感染雞胚成纖維細胞（CEF）能力的影響。實驗證明新疆阿魏根多糖具有較好的抗NDV作用，其中分級多糖FSP30和FSP50對病毒的抑制率較高，F(xiàn)SP70表現(xiàn)出顯著且穩(wěn)定的抗NDV作用。

2.11 抗腫瘤作用

Saleem等[63]實驗中，腫瘤啟動子（TPA）誘導的小鼠的會出現(xiàn)一些癌癥早期指標。經(jīng)阿魏預處理后，癌癥早期指標均有變化。小鼠抗氧化水平明顯恢復，ODC活性和DNA合成也可被逆轉(zhuǎn)。以此可證明阿魏是一種有效的抗氧化劑，可以預防自由基介導的疾病。越來越多的證據(jù)表明，血管生成對實體腫瘤的生長和進展尤為重要，是腫瘤微環(huán)境輸送營養(yǎng)和氧氣以及清除代謝廢物的必經(jīng)途徑。Kim等[64]評估了阿魏提取物加蓬酸（Galbanic Acid）對VEGF誘導的血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和成管的抑制作用。加蓬酸具有抗癌作用，主要通過抗血管生成和抗癌細胞增殖。盛萍等[65]研究多傘阿魏揮發(fā)油不同提取方法對胃癌細胞SGC-7901的生長抑制作用。7種提取方法中，只有水蒸氣蒸餾法和微波萃取法制備的多傘阿魏揮發(fā)油在1～1 000 μg/mL的質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，對胃癌細胞SGC-7901細胞的生長具有明顯的抑制作用，有顯著的濃度依賴性。超臨界二氧化碳萃取物對胃癌細胞SGC-7901細胞的生長沒有抑制效果。其余方法提取的多傘阿魏提取物在100～1 000 μg/mL的質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，對胃癌細胞SGC-7901細胞的生長也具有明顯的抑制作用，但不呈現(xiàn)顯著的濃度依賴性。Yu等[66]通過實驗證明阿魏成分傘花內(nèi)酯（umbelliferone）通過誘導HepG2腫瘤細胞凋亡、細胞周期阻滯和DNA片段化而具有明顯的抗癌作用。劉柏里等[67]實驗也表明新疆阿魏乙酸乙酯部位可以使Caco-2細胞分裂阻滯在G0/G1期，據(jù)此推測新疆阿魏乙酸乙酯部位可以通過阻滯細胞分裂從而抑制腫瘤細胞的增殖。Bagheri等[68]將患有乳腺癌的小鼠經(jīng)阿魏治療處理后，小鼠腫瘤重量明顯降低，體積明顯減小。除抗腫瘤作用外，阿魏還可降低腫瘤組織的肺、肝、腎轉(zhuǎn)移，增加腫瘤組織的壞死面積。李露等[69]實驗表明經(jīng)阿魏乙酸乙酯部位提取物治療后，結(jié)腸癌模型小鼠血液中CD3+、CD4+細胞的數(shù)量均有增加、CD19+細胞數(shù)量減少、CD4+/CD8+的值升高。小鼠的細胞免疫功能處于免疫亢進狀態(tài)，機體識別殺傷突變細胞的能力有所上升。新疆阿魏提取物可能是通過降低小鼠體內(nèi)CD19+細胞數(shù)量，增加小鼠體內(nèi)效應T淋巴細胞活性及免疫球蛋白的數(shù)量，從而參與機體的細胞免疫調(diào)節(jié)。

2.12 抗焦慮、抑郁作用

目前有較多學者已對阿魏酸抗抑郁進行了研究，阿魏酸的抗抑郁作用涉及神經(jīng)營養(yǎng)系統(tǒng)、單胺能神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎、抗氧化以及NMDA受體拮抗作用[70]。近幾年，Alqasoumi[71]采用高架十字迷宮迷宮法、孔板法和熱板法對阿魏在嚙齒動物體內(nèi)的抗焦慮、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用進行了研究。結(jié)果顯示阿魏樹膠具有劑量依賴性的抗焦慮鎮(zhèn)痛活性，高劑量時具有溫和的鎮(zhèn)靜作用。

2.13 生殖作用

阿魏具有一定的終止妊娠的作用[72]。阿魏脂溶性成分經(jīng)硅膠層析獲得一種油狀物質(zhì)，給妊娠7 d小鼠灌胃，其終止妊娠率達100%;給妊娠11 d小鼠灌胃，妊娠終止率分別為90%。Keshri等[73]在老鼠性交后1～10 d，向大鼠體內(nèi)灌入阿魏樹脂甲醇提取物，80%的大鼠沒有懷孕。同時研究人員檢測到阿魏樹脂甲醇提取物無任何雌激素活性。缺乏雌激素活性的植物可能通過干擾懷孕子宮的能量代謝而表現(xiàn)出阻斷妊娠。阿魏在一些國家作為壯陽藥使用。Bagheri等[74]就阿魏對大鼠精索和睪丸的作用進行了研究。灌藥6周后，取大鼠睪丸進行病理檢查，并測定血清睪酮濃度。實驗結(jié)果阿魏顯著增加精子數(shù)量和活力，精子發(fā)生過程和間質(zhì)細胞數(shù)量隨劑量的增加而增加，但間質(zhì)細胞成空泡狀。Eser等[75]研究結(jié)果表明，糖尿病小鼠食用阿魏屬elaeochytris根部提取物后，糖尿病引起的體質(zhì)量下降和睪丸質(zhì)量下降在一定程度上得到逆轉(zhuǎn)，精子減少的狀況也有改善。這些作用可能是由于阿魏的抗氧化作用有關(guān)。

2.14 抗骨質(zhì)疏松作用

Palumbo等[76]研究表明，阿魏屬植物中發(fā)現(xiàn)的植物雌激素ferutinin具有與苯甲酸雌二醇相同的抗骨質(zhì)疏松作用，它可以預防卵巢切除大鼠嚴重雌激素缺乏導致的骨質(zhì)疏松癥?？梢钥紤]將阿魏作為絕經(jīng)后婦女激素替代治療的可能性。

3 毒理作用

給山羊喂阜康阿魏（2.5 g/kg）15 d后，山羊出現(xiàn)食欲減退、厭食、腹瀉、維生素K依賴的凝血因子減少等狀況。研究人員認為其有毒成分可能為氧雜萘鄰酮，但并未檢測到動物明顯的肝及血小板功能損害[77]。羅茜等[78]檢測2種阿魏揮發(fā)油對小鼠的毒性，并采用GC-MS對2種阿魏揮發(fā)油化學成分進行分析。阿勒泰多傘阿魏揮發(fā)油半數(shù)致死量（LD50）=10 240 mg/kg，五彩阿魏揮發(fā)油LD50=491.61 mg/kg，試驗動物出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。五彩阿魏揮發(fā)油中硫化合物含有量超過揮發(fā)油總量的60%，阿勒泰多傘阿魏揮發(fā)油中未檢出含硫化合物。含硫化合物具有明確的蒜臭味和黏膜刺激性，推測五彩阿魏中大量的多硫化合物是其毒性較大的物質(zhì)基礎，但是目前未見有關(guān)含硫化合物的急性毒性研究報道。Goudah等[79]對阿魏的急性和亞急性毒性進行了評估。實驗結(jié)果顯示，單次口服阿魏藥物（500 mg/kg）或連續(xù)28 d給予阿魏藥物（250 mg/kg）后，大鼠沒有死亡，也沒有引起明顯的毒理學癥狀。Ghorbani等[80]分別將阿魏乙醇提取物以100 mg/kg和600 mg/kg投喂雄性大鼠28 d。28 d后，檢測大鼠的臨床癥狀、死亡率、體質(zhì)量、食物和飲水量、器官質(zhì)量、血液學、血清生化、組織病理學和神經(jīng)行為變化，大鼠未出現(xiàn)中毒癥狀。并在實驗期間檢測阿魏乙醇提取物對人間質(zhì)血管細胞和腎上皮細胞的作用，也未檢測出細胞毒性。實驗證明該提取物在實驗劑量和給藥途徑上是安全的。在泰國地區(qū)，阿魏樹脂揮發(fā)油多外用來治療幼兒胃腸疾病如胃脹或絞痛。但研究人員發(fā)現(xiàn)1～6個月大的健康嬰兒在接觸阿魏揮發(fā)油后，腹部局部出現(xiàn)多種病變，包括紅斑丘疹、黃斑、環(huán)狀或異形斑塊，并伴有局部皮膚干燥。停止使用外用阿魏制劑并在損傷區(qū)域使用溫和的潤膚劑后，所有病例病灶均消退。研究人員經(jīng)過一系列觀察發(fā)現(xiàn)，局部接觸性皮炎病例發(fā)生在1～6個月的幼兒，考慮主要是幼兒皮膚屏障完整性較低所致[81]。Vahedi等[82]就阿魏對妊娠期大鼠、哺乳期大鼠以及幼齡大鼠的影響進行探究。實驗結(jié)果表明阿魏根部提取物對妊娠老鼠的懷孕時間、母體體質(zhì)量和產(chǎn)仔數(shù)沒有顯著影響，但在700 mg/kg劑量下，幼仔出生后體質(zhì)量下降。阿魏對哺乳期的老鼠死亡率、體質(zhì)量、體長、器官質(zhì)量、血液生化指標無顯著影響。阿魏對幼鼠的大腦、心臟、肝臟、肺和腎臟未產(chǎn)生損傷，但幼齡大鼠食物消耗量、體質(zhì)量和白細胞數(shù)均下降。

通過對文獻的整理分析，阿魏毒理學的研究還很欠缺，需要進一步深入系統(tǒng)地進行，為臨床應用提供更可靠的依據(jù)。

4 討論

包括中國在內(nèi)的一些國家一直將阿魏作為食用香料和傳統(tǒng)用藥?，F(xiàn)代藥理藥效學研究表明，阿魏具有神經(jīng)保護、抗氧化、降血壓、降糖、保護胃腸道、抗菌、抗癌等作用。

我們整理并分析2000—2019年有關(guān)阿魏屬植物的文獻，發(fā)現(xiàn)阿魏的化學成分以及藥理作用已有深入的研究，但仍存在一些問題。目前針對阿魏化學成分的研究集中在香豆素類、倍半萜及揮發(fā)油類等特征性成分，針對特征性成分以外的成分研究相對較少。阿魏的生物活性成分仍不是太明確。阿魏藥效物質(zhì)基礎、作用機制研究仍十分欠缺，日后需要進一步研究以提供用藥理論依據(jù)。

阿魏屬植物的傳統(tǒng)用藥部位為樹脂，既往研究也存在用藥部位不同的情況。植物不同用藥部位，功效可能不一，今后應加強對不同種屬阿魏及不同藥用部位的進一步研究，以期建立全面評價阿魏質(zhì)量的標準。

阿魏毒理研究尚處于起步階段，要加強對阿魏毒理學的深入研究，以便為其安全用藥、避免或減輕毒性提供客觀依據(jù)。

最后，阿魏既然可以作為香料使用，因此，不僅要使其在傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮藥用價值，也可以考慮在食品行業(yè)開辟新市場。

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（2020-01-10收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：北京市雙一流-史淵源科研團隊科研經(jīng)費項目（1000041510052）作者簡介：王路（1997.06—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥生物學效應評價研究，E-mail：wangllllllyi@163.com通信作者：史淵源（1977.06—），男，博士，教授，研究方向：中醫(yī)藥生物學效應評價研究，E-mail：yshi@bucm.edu.cn