尼特偉布子 鄢建勤 譚慧玲 劉 竟 張成梁

（1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科，長沙 410008；2 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心臟大血管外科，長沙 410008）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)的全球患病率接近1%[1]，特別是在發(fā)展中國家等低中等收入國家，受影響人口數(shù)量巨大，致殘率高，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，消耗醫(yī)療資源，是主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。RA 在全球殘疾原因排名第42 位，對病人生活造成極其嚴(yán)重的影響[2,3]。其比較常見治療手段包括傳統(tǒng)的改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)和生物制劑，其中生物制劑中的腫瘤壞死因子抑制劑(Tumor necrosis factor inhibitor, TNFi)作為近年來一類新興藥物，因有效性較高而得到廣泛應(yīng)用。然而，TNFi 通過阻礙腫瘤壞死因子抑制免疫系統(tǒng)，其安全性受到廣泛的關(guān)注，特別是可能增加機會性感染疾病如結(jié)核病、帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)等疾病的風(fēng)險。而TNFi 增加HZ 發(fā)病率的研究結(jié)果不一，尚無定論。有研究認(rèn)為TNFi 是RA 病人出現(xiàn)HZ 的一個高危因素[4,5]，另外一些研究則認(rèn)為TNFi 和HZ 沒有相關(guān)性[6,7]。最近一項研究表明使用TNFi 的RA 病人發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險高于傳統(tǒng)的DMARD[8]。先前的Meta 分析認(rèn)為TNFi 是RA 病人的高危因素，但隨著新研究的不斷開展，可能對該問題有新的認(rèn)識。因此，采用循證醫(yī)學(xué)手段系統(tǒng)評估使用TNFi 對RA病人HZ 風(fēng)險，具有重要的臨床意義。本研究通過循證醫(yī)學(xué)尋求最新的Meta 分析證據(jù)，定量評估RA病人使用TNFi 誘發(fā)HZ 的風(fēng)險。

方 法

1. 文獻(xiàn)檢索

不限制地區(qū)、出版物類型和語言。系統(tǒng)檢索于2019 年1 月前發(fā)表的關(guān)于TNFi 對RA 病人HZ 影響的臨床研究。檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普、萬方等。中文檢索為關(guān)鍵詞檢索，包括腫瘤壞死因子、帶狀皰疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。英文檢索的主題詞為：tumor necrosis factor，herpes zoster，rheumatoid arthritis。同時檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，盡可能全面的檢索到所有相關(guān)研究。兩位作者根據(jù)檢索策略獨立檢索相關(guān)主題，最終對比核查所檢索研究。

2. 文獻(xiàn)篩選

由兩位研究者分別獨立按流程篩選文獻(xiàn)，并比對篩選結(jié)果，力求一致。對有異議或不一致的研究，由全體研究者討論后決定取舍。檢索獲得所有文獻(xiàn)排除重復(fù)文獻(xiàn)后，納入對比TNFi 與DMARD 治療RA 病人后兩者對HZ 影響的臨床研究，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)順序篩選所得到文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要和全文，納入RA病人中應(yīng)用TNFi 與DMARD 治療對HZ 發(fā)生率的臨床研究，包括隨機對照研究、隊列研究和病例對照研究。排除以下研究：研究對象非RA 的研究，無對照組的研究，未報道HZ 發(fā)生率的研究，無法獲取有效數(shù)據(jù)的研究，動物實驗，試驗設(shè)計有明顯缺陷的研究，重復(fù)發(fā)表的研究，同時排除文獻(xiàn)形式為摘要、綜述、會議論文、病例報告和信件等（見圖1）。

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評估和數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者獨立提取納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，對有疑問的數(shù)據(jù)經(jīng)第三位研究者介入討論后確定。參考先前的研究，使用Newcastle-Ottawa scale (NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表評估所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量[9]，其包括三個因素：研究組的可比性，病人選擇和結(jié)果評估。每篇文獻(xiàn)得分在0～9 分之間，如果分?jǐn)?shù)達(dá)到6分或更高，認(rèn)為該研究質(zhì)量較高。本研究所納入的10項研究得分在6～8分中間，均可認(rèn)為為高分文章，研究質(zhì)量可以認(rèn)為相對可靠。提取與目標(biāo)主題相關(guān)的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)包括發(fā)表年代、第一作者、病人數(shù)量、年齡、性別比、藥物的使用情況、HZ 發(fā)生事件數(shù)、隨訪情況、HZ 發(fā)生率等相關(guān)數(shù)據(jù)。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

使用Stata 12.0 進(jìn)行Meta 分析。通過Q 檢驗和I2檢驗評估每項指標(biāo)各研究之間的異質(zhì)性，I2＜ 50%、P ＞ 0.10，認(rèn)為研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并；反之，則采用隨機效應(yīng)模型。采用相對危險度(Relative risk, RR)評價HZ 的發(fā)生風(fēng)險，同時計算其95%可信區(qū)間(95% Confidence interval, 95% CI)。敏感性分析則通過順次剔除一項研究后余下研究的合并結(jié)果與所有研究的合并結(jié)果的一致性進(jìn)行評價。此外，采用Begg 和Egger 檢驗分析納入研究的發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索

圖1 研究篩選流程圖

按照檢索策略，共獲得148 項研究，經(jīng)文獻(xiàn)去重復(fù)及文獻(xiàn)篩選后最終納入10 項研究[4～7,10～15]進(jìn)行Meta 分析（見圖2）。文獻(xiàn)發(fā)表于1992 年到2018年，包括8 篇隊列研究和2 篇病例對照研究，累計病人數(shù)為117 322 名，分別為TNFi 組60 787 名，DMARD 組56 535 名。8 篇隊列總的隨訪時間為172 281人/年，TNFi 組隨訪72 679人/年，DMARD組隨訪99 602人/年。所有研究的病人基本特征見表1。

2. HZ 的發(fā)病率

在所有研究中，TNFi 對比DMARD，HZ 相關(guān)風(fēng)險的RR 范圍為0.48 (95% CI 0.33-0.71)到 2.75 (95% CI 0.91-8.31)。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，研究間有顯著異質(zhì)性(I2= 79.7%, P ＜ 0.001)，選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析合并結(jié)果顯示，對比DMARD 治療RA，TNFi 對RA 病人的HZ 發(fā)生率無顯著性影響（RR = 1.16, 95%CI 為0.92-1.45, P = 0.22, 見圖2）。

3.敏感性分析和發(fā)表偏倚

敏感性分析結(jié)果顯示所有納入的研究結(jié)果估計值均落在可信區(qū)間(0.92, 1.45)之間，說明結(jié)果比較穩(wěn)定可靠，單個研究對合并后的結(jié)果影響并不明顯（見圖3）。發(fā)表偏倚的分析結(jié)果如圖4 所示，多數(shù)研究均聚集在漏斗內(nèi)，且成近似對稱分布。同時，Begg 檢驗(P = 0.72)和Egger 檢驗(P = 0.59)顯示未出現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚，可以認(rèn)為納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

討 論

該Meta 分析發(fā)現(xiàn) 與DMARD 治療RA 相比，TNFi 對RA 病人的HZ 發(fā)生率無顯著性影響，敏感性分析認(rèn)為合并結(jié)果穩(wěn)定，同時未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基本情況 (±s)

表1 納入研究的基本情況 (±s)

TNFi：腫瘤壞死因子抑制劑；DMARD：改善病情的抗風(fēng)濕藥物；Co：隊列研究；Ca：病例對照研究

TNFi 組DMARD 組質(zhì)量評分研究暴露人數(shù)年齡/中位數(shù)性別男：女Chen11 248463955.5±12.784:1611248514155.3±12.883:178Co Sega1365470155.2±11.474:26297208559.9±11.474:267Co Pappas4023762656.0±12.977:233424576758.6±13.178:228 Co Winthr 24 38422 01957.73±14.586:1411 828710058.5±14.386:148 Co Stran3266611253.8±12.378:221774429156.2±11.479:218Co McDo3661905359.3±11.6 9:9122 56162 58162.7±12.510:906 Co Gall11 88117 04856.0±12.076:243673541760.0±12.072:287Co Sakai727148056.3±13.482:18571110459.3±13.183:177Co Harad433064.086:1421411063.586:146Ca Sakai1893355.082:1894512955.082:186Ca病人數(shù) 隨訪人年/暴露人數(shù)年齡/中位數(shù)性別男：女病人數(shù)隨訪人年/研究類型

圖2 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的森林圖

圖3 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的敏感性 分析

圖4 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的漏斗圖

RA 具體的機制還不清楚，但認(rèn)為機體的體液免疫和細(xì)胞免疫均參與其中，其臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后可能不盡相同，如果在早期沒有給予及時恰當(dāng)?shù)闹委?，就可能會逐漸加重病情甚至導(dǎo)致殘廢，影響生活自理能力。因此，早期及時的藥物干預(yù)起著舉足輕重的作用。目前普遍認(rèn)為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)在RA 發(fā)病機制中起著重要的作用，因此TNFi 的主要作用是以TNF作為治療靶點，中和可溶性的TNF。

臨床上對RA 的診斷、關(guān)節(jié)病變分期、疾病的演變過程的監(jiān)測常采用關(guān)節(jié)X 線檢查，根據(jù)不同的變化常分為I-IV 期，同時可以根據(jù)不同分期指導(dǎo)臨床治療。在本研究中所納入的研究并未對RA 分期做詳細(xì)的報道，亦未對不同分期病人采用有差異的治療，因此本研究無法針對各分期的治療做分析，未來相關(guān)臨床研究需探究RA 分期對治療效果的影響。RA 治療手段通常采用DMARD 和生物制劑，TNFi 憑借其較高的有效性而得到廣泛應(yīng)用。尤其是對常規(guī)DMARD 不能控制病情的病人，效果確切。然而，TNFi 通過中和可溶性腫瘤壞死因子的同時抑制免疫系統(tǒng)，它的安全性受到廣泛的關(guān)注，特別是機會性感染風(fēng)險的增加，誘發(fā)HZ 是其中非常重要的表現(xiàn)。

目前國內(nèi)外相關(guān)研究表明HZ 與免疫系統(tǒng)功能低下有關(guān)，尤其是與細(xì)胞免疫密切相關(guān)，當(dāng)帶狀皰疹病毒侵犯T 淋巴細(xì)胞時，T 淋巴細(xì)胞明顯凋亡，從而導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能低下。國內(nèi)的一項研究發(fā)現(xiàn)抽取HZ 病人的外周血，測量CD4+T 細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的凋亡率及其表明抗原CD95 的表達(dá)，結(jié)果兩者的凋亡率均增加，其CD95 的表達(dá)也增加[16]。綜上TNFi 治療RA 病人可能會誘發(fā)HZ，但是TNFi對HZ 的誘發(fā)風(fēng)險尚存爭議。由于疾病本身或免疫抑制治療使RA 病人免疫系統(tǒng)失調(diào)，從而使RA 病人的感染風(fēng)險增高。

本研究中納入研究間有顯著異質(zhì)性(I2= 79.7%, P ＜ 0.001)，故選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。為了進(jìn)一步評估異質(zhì)性的來源，我們曾嘗試進(jìn)行Meta 回歸，將病人相關(guān)指標(biāo)回歸后并未發(fā)現(xiàn)明確的異質(zhì)性來源。我們推測，研究的異質(zhì)性可能與前面所述的RA 分期，藥物治療方案以及病人的差異性有關(guān)。雖然理論上對同質(zhì)的隨機對照研究進(jìn)行Meta分析所得到的結(jié)果是比較理想的，但是隨機對照試驗的數(shù)量是有限的。并且因為倫理問題和病人的意愿，很難進(jìn)行大量的隨機對照試驗。所以對非隨機對照進(jìn)行Meta 分析也是非常必要的。

HZ 作為疼痛科和皮膚科的常見病，病人發(fā)生HZ 后，常伴隨神經(jīng)性疼痛，后者作為神經(jīng)病理性疼痛嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)，部分病人可能由于慢性疼痛而產(chǎn)生抑郁甚至自殺傾向[17,18]。HZ 的危害是巨大的，即使只有相對較低的發(fā)生率，對于RA 病人，其危害不可忽視。目前，TNFi 對HZ 的影響機制尚不清楚，Osterman 等認(rèn)為伴隨免疫抑制劑和TNFi 藥物的使用可能會增加包括HZ 在內(nèi)的感染風(fēng)險[19]，但也有研究認(rèn)為TNFi與HZ 沒有關(guān)聯(lián)[20]，甚至有研究認(rèn)為使用TNFi 可能會降低HZ 及后遺神經(jīng)痛的發(fā)生[21]。我們的研究就TNFi 對HZ 的影響做了明確的回答，即TNFi 治療并不影響RA 病人HZ 發(fā)生率。

本研究嚴(yán)格按照既定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，保證納入研究的高質(zhì)量，同時納入的研究樣本量較大，結(jié)果較為可靠，結(jié)果顯示TNFi 不會影響RA 病人HZ的發(fā)生風(fēng)險。但是，本研究依然存在以下局限性：①所納入的研究并未報道HZ 的發(fā)生部位、疼痛程度和是否發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛等，因而對這些重要指標(biāo)無法分析；②納入研究均為觀察研究，可能存在殘余混雜因素；③各研究的隨訪時間、疾病嚴(yán)重程度、皮質(zhì)類固醇治療、疾病本身等等因素會影響隨訪期間的感染風(fēng)險，同時這些也可能是本研究的異質(zhì)性較大的原因，因此需要設(shè)計隨機對照研究等進(jìn)一步探究。

該Meta 分析發(fā)現(xiàn)TNFi 對比DMARD 治療RA，HZ 發(fā)生率無顯著性差異。敏感性分析認(rèn)為結(jié)果是穩(wěn)定的，即基于現(xiàn)有臨床研究資料，可以認(rèn)為與DMARD 治療RA 相比，TNFi 治療RA 并不增加病人HZ 發(fā)生率。