習(xí)文雙 董熙遠(yuǎn) 艾繼輝 靳鐳

作者單位：430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

流產(chǎn)是妊娠早期最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病率約20%。先兆流產(chǎn)是指妊娠28周前出現(xiàn)陰道出血和下腹痛，無(wú)妊娠組織排出，宮頸口未擴(kuò)張，B超下可見(jiàn)胎心。多數(shù)患者經(jīng)休息和治療后可繼續(xù)妊娠，約3%～16%的患者癥狀不斷加劇，進(jìn)展為流產(chǎn)。目前，血清生化指標(biāo)可預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)進(jìn)展為流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。糖類(lèi)抗原125(CA125)是一種糖蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于卵巢癌細(xì)胞，臨床上常被用作卵巢癌的生物標(biāo)志物。有研究顯示，CA125可預(yù)測(cè)自然受孕的先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后[2]。但是，CA125在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)人群中的效果尚不清楚。本研究旨在評(píng)估CA125對(duì)IVF-ET后先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后的預(yù)測(cè)效果，并尋找合適的CA125切點(diǎn)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年7月—2019年3月我院生殖醫(yī)學(xué)科病房收治的IVF-ET后先兆流產(chǎn)患者191例。其中，繼續(xù)妊娠組(因先兆流產(chǎn)入院，后續(xù)正常妊娠)122例、流產(chǎn)組(因先兆流產(chǎn)入院，后續(xù)進(jìn)展為流產(chǎn))69例。入組標(biāo)準(zhǔn)：IVF-ET后受孕者；孕6周早孕B超確定單胎妊娠，并可見(jiàn)胎心；≤12孕周時(shí)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀，即陰道出血，伴或不伴有下腹痛，婦科檢查宮頸口未擴(kuò)張；入院后第一次B超提示胎心仍可見(jiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：自然妊娠、誘導(dǎo)排卵和(或)人工授精者；因遺傳性疾病、反復(fù)性流產(chǎn)等行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)的患者；患有子宮畸形、宮頸機(jī)能不全、陰道縱膈等生殖道畸形；患有高血壓、心臟病、糖尿病等基礎(chǔ)疾?。荒[瘤疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥或卵巢過(guò)度刺激綜合征合并妊娠者。

1.2 研究方法 患者入院后維持黃體支持治療不變，并給予保胎治療：間苯三酚(商品名：艾樸，湖北午時(shí)藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品)80 mg持續(xù)靜脈緩慢滴注。B超檢查：孕≤12周的早孕超聲檢查均采用經(jīng)陰道B超[型號(hào)：Prosound 6，日立阿洛卡國(guó)際貿(mào)易(上海)有限公司產(chǎn)品]。B超檢測(cè)的指標(biāo)主要包括孕囊、卵黃囊、胚芽、頂臀徑、胎心率，是否存在宮腔內(nèi)積血等?；颊呷朐汉蠹催M(jìn)行CA125、血常規(guī)、尿常規(guī)等檢測(cè)，血CA125的檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法(CA125試劑盒為美國(guó)雅培公司產(chǎn)品)。所有患者均隨訪至終止妊娠或流產(chǎn)。1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布方差齊的數(shù)據(jù)組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，各指標(biāo)的預(yù)測(cè)效果采用受試者工作特征曲線(ROC)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 繼續(xù)妊娠組和流產(chǎn)組一般情況比較

表2 繼續(xù)妊娠和流產(chǎn)患者妊娠相關(guān)指標(biāo)的比較

2.1 兩組一般情況的比較 兩組之間年齡、不孕年限、不孕類(lèi)型、基礎(chǔ)FSH水平、AMH水平和AFC均相近，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組妊娠相關(guān)指標(biāo)的比較 繼續(xù)妊娠組和流產(chǎn)組患者的孕周、陰道出血時(shí)間、胎心率、血D-D水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。流產(chǎn)組患者的血CA125水平高于繼續(xù)妊娠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)預(yù)后的ROC曲線分析

2.3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)效果的比較 采用ROC曲線評(píng)估各指標(biāo)預(yù)測(cè)IVF后先兆流產(chǎn)患者預(yù)后的能力，D-D和FHR的預(yù)測(cè)效果均較差，ROC曲線下面積(AUC)顯示分別為0.52(95% CI：0.43～0.60)和0.54(95% CI：0.46～0.63)。CA125的預(yù)測(cè)效果較好，切點(diǎn)值為37.5 U/mL，敏感性為95.9%，特異性60.1%，Youden指數(shù)為0.56，AUC為0.86(95% CI：0.81～0.92)。CA125聯(lián)合FHR的預(yù)測(cè)能力也較好，AUC為0.86(95% CI：0.81～0.92)，但其預(yù)測(cè)能力較單一使用CA125無(wú)明顯提高。見(jiàn)表3、圖1。

3 討論

圖1 各指標(biāo)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)預(yù)后的ROC曲線分析

既往研究對(duì)多種臨床指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了評(píng)估，主要包括超聲指標(biāo)(如孕囊大小、頂臀徑、胎心率等)和生化指標(biāo)(如hCG、孕激素、雌激素、PAPP-A、CRP等)，其中多數(shù)指標(biāo)的預(yù)測(cè)效果并不理想。超聲檢查對(duì)預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，胎心率低(＜110 bpm)的患者進(jìn)展為流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高，其敏感度為68.4%，特異度為97.8%[3-4]。但是，敏感性較低的指標(biāo)不易早期識(shí)別流產(chǎn)的高危人群，容易造成漏診。此外，反復(fù)的B超檢查過(guò)程繁瑣，增加了患者的負(fù)擔(dān)，且經(jīng)陰道B超操作可能誘發(fā)或加劇陰道出血。孕激素可抑制縮宮素介導(dǎo)的子宮平滑肌收縮和前列腺素釋放。既往研究顯示，孕激素對(duì)妊娠結(jié)局有一定的預(yù)測(cè)作用[5]。但是，IVF-ET后的患者均常規(guī)使用外源性孕激素進(jìn)行黃體支持，干擾了血孕激素的測(cè)定，故孕激素不適用于對(duì)IVF-ET人群的預(yù)測(cè)。本研究顯示，CA125的預(yù)測(cè)效果較好，其敏感性可達(dá)95.9%。

CA125最早發(fā)現(xiàn)于卵巢癌細(xì)胞，故CA125常被用作卵巢癌的生物標(biāo)志物。除卵巢癌外，其他生理或病理過(guò)程也可導(dǎo)致血CA125升高，如月經(jīng)來(lái)潮、妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥、腹膜炎等[6]。既往研究顯示，CA125能夠有效預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后，其靈敏度約90%，特異度約88%。先兆流產(chǎn)的患者中，最終發(fā)展為流產(chǎn)的患者的血CA125水平顯著高于繼續(xù)妊娠的患者[7]。但是，CA125能否適用于IVF-ET人群尚缺乏臨床證據(jù)。此外，既往研究均未使用保胎治療，而目前我國(guó)的先兆流產(chǎn)患者常規(guī)使用保胎治療。本研究結(jié)果顯示，流產(chǎn)的患者血CA125水平高于繼續(xù)妊娠的患者。所以，對(duì)于IVF后的先兆流產(chǎn)患者，血CA125水平較高提示后續(xù)進(jìn)展為流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)建議患者注意動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，如擇期復(fù)查B超或CA125。必要時(shí)盡早進(jìn)行保胎治療。

胚胎著床后，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)逐漸發(fā)育為胎兒部分；滋養(yǎng)細(xì)胞分化為兩層，內(nèi)層為細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，外層為合體滋養(yǎng)細(xì)胞。滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜，逐漸發(fā)育成絨毛膜，與底蛻膜共同構(gòu)成胎盤(pán)。妊娠早期，CA125在絨毛膜和蛻膜中的表達(dá)水平較高，而在羊膜和滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)量很低。因母胎屏障的存在，孕婦血清中CA125的含量一般很低。先兆流產(chǎn)患者的滋養(yǎng)細(xì)胞與絨毛膜、蛻膜之間發(fā)生剝離，局部出現(xiàn)創(chuàng)面，蛻膜小血管破裂，CA125即可進(jìn)入母體血液，導(dǎo)致血清CA125水平升高[8-9]。繼續(xù)妊娠和流產(chǎn)的患者血CA125水平存在差異，可能的機(jī)制是：繼續(xù)妊娠者的胚胎活性較好，滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛膜和蛻膜可以繼續(xù)增生，及時(shí)修復(fù)創(chuàng)面，陰道出血減少或停止，妊娠可繼續(xù)進(jìn)行。開(kāi)放的蛻膜小動(dòng)脈及時(shí)閉合，故絨毛膜和蛻膜細(xì)胞中的CA125釋放入血的量有限。而流產(chǎn)者的胚胎活性較差，滋養(yǎng)細(xì)胞壞死，與絨毛膜、底蛻膜間的剝離面逐漸增大，蛻膜小動(dòng)脈持續(xù)開(kāi)放，大量CA125進(jìn)入母體血液，導(dǎo)致血CA125水平較高。

本研究驗(yàn)證了CA125對(duì)于IVF-ET后先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。但是，CA125在臨床應(yīng)用中需注意以下幾點(diǎn)：首先，多種疾病也會(huì)導(dǎo)致血CA125上升，臨床工作中使用CA125需排除子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、腫瘤和OHSS等。其次，CA125的切點(diǎn)值便于臨床工作中對(duì)高危人群的甄別，但既往研究的結(jié)果均來(lái)自自然受孕人群，且報(bào)道不一。Fiegler等[10]的研究指出，CA125的切點(diǎn)值為43.1 U/mL，而盧青虎等[11]的研究則推薦切點(diǎn)值為28.3 U/mL。本研究的結(jié)果顯示，IVFET后人群的CA125切點(diǎn)值為37.5 U/mL。最后，本研究的結(jié)果顯示，CA125預(yù)測(cè)的敏感性為95.9%，與既往報(bào)道相近；而特異性為60.1%，低于既往研究報(bào)道的在自然受孕人群的特異性可達(dá)80%。所以，使用CA125預(yù)測(cè)可以有效甄別出流產(chǎn)的高危人群，但可能誤診率較自然受孕人群高，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、B超檢查和/或其他生化指標(biāo)幫助臨床判斷。

綜上所述，CA125可有效預(yù)測(cè)IVF-ET后先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后，CA125較高提示流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高，其切點(diǎn)值為37.5 U/mL。在臨床使用時(shí)需注意排除基礎(chǔ)疾病，并注意控制誤診率。