孫靜 張勉

[摘要]近年來，隨著我國工業(yè)的發(fā)展和城市化進程的加快，環(huán)境污染日益加重，霧霾天氣增多。大氣中可吸入顆粒物增多，其中空氣動力學(xué)直徑小于或等于2.5 μm的可吸入顆粒物（PM2.5）對人體危害極大。環(huán)境中PM2.5的增多與呼吸系統(tǒng)疾病患者數(shù)量的增高成正相關(guān)。PM2.5粒徑小，比表面積大，易攜帶多環(huán)芳香烴類等有害物質(zhì)和致病菌。這些物質(zhì)和病菌如果被吸入呼吸道，可沉積在支氣管內(nèi)促進炎性因子的釋放，破壞肺部微生態(tài)平衡，導(dǎo)致多種呼吸系統(tǒng)疾病如肺炎、支氣管哮喘、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病和肺癌等的發(fā)生或加重，嚴重損害人類健康。很多學(xué)者對PM2.5所致呼吸系統(tǒng)疾病及其機制進行了研究，但總體來講研究基礎(chǔ)比較薄弱。本文主要綜述了PM2.5對呼吸系統(tǒng)疾病影響及相關(guān)機制的研究進展，為之后進一步的研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]PM2.5;哮喘;肺纖維化;肺癌;慢性阻塞性肺疾病

[中圖分類號] R563? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（b）-0026-04

Research progress of PM2.5 on respiratory system injury

SUN Jing? ?ZHANG Mian▲

School of Traditional Chinese Pharmacy， China Pharmaceutical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?211198， China

[Abstract] In recent years， environmental pollution and haze weather are increasing with the development of industry and the acceleration of urbanization in China. There are more and more inhalable particles in the atmosphere， and the inhalable particles whose aerodynamic diameter is less than or equal to 2.5 μm （PM2.5） do great harm to human body. The increase of PM2.5 in the environment is positively correlated with the increase of the number of patients with respiratory diseases. PM2.5 has the characteristics of small particle size and large specific surface area. It is easy to carry polycyclic aromatic hydrocarbons and other harmful substances and pathogens. If these substances and bacteria are inhaled into the respiratory tract， they can deposit in the bronchi to promote the release of inflammatory factors and destroy the micro ecological balance of the lung， leading to the occurrence or aggravation of a variety of respiratory system diseases such as pneumonia， bronchial asthma， pulmonary fibrosis， lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease. Although some studies have showed the relationship of PM2.5 and respiratory diseases， the research foundation is still relatively weak. This paper reviews the effect of PM2.5 on respiratory diseases and the related mechanisms， so as to provide reference for further research.

[Key words] PM2.5; Asthma; Pulmonary fibrosis; Lung cancer; Chronic obstructive pulmonary disease

PM2.5是指環(huán)境空氣中直徑小于或等于2.5 μm的顆粒物，是城市大氣的主要污染因子之一。研究表明，PM2.5中化學(xué)成分主要為可溶性成分（無機離子）、有機成分、微量元素和碳元素四大類;同時PM2.5疏松多孔的物理性質(zhì)易攜帶病毒、細菌、花粉等過敏原[1]。PM2.5攜帶的各種致病菌及有害物質(zhì)可直接沉積于肺泡支氣管，導(dǎo)致各種肺部相關(guān)疾病如肺炎、支氣管哮喘、肺纖維化、鼻炎、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺癌等的誘發(fā)或加重。近些年來動物實驗的數(shù)據(jù)與臨床病例研究也確認了PM2.5與呼吸系統(tǒng)損傷有關(guān)，故本文著重就PM2.5與呼吸系統(tǒng)主要疾病的關(guān)系進行綜述。

1常見呼吸系統(tǒng)疾病

呼吸系統(tǒng)疾病是我國的常見病，其在城市和農(nóng)村發(fā)病率、死亡率均居高不下，多發(fā)生于老年人和嬰幼兒。呼吸系統(tǒng)疾病對人體的健康危害很大，嚴重降低患者生存質(zhì)量，患者帶病生存率低。呼吸系統(tǒng)疾病主要包括肺炎、肺纖維化、慢性阻塞性肺氣腫、哮喘、肺心病、支氣管炎、肺水腫、肺癌和肺部感染等，主要病變位置在鼻腔、氣管、支氣管、肺和胸腔。患者癥狀為咳嗽、呼吸困難、咯血、胸悶、胸痛，嚴重者甚至呼吸衰竭或死亡。影響呼吸系統(tǒng)疾病的主要因素為大氣污染、吸煙和人口老齡化。

2 PM2.5對呼吸系統(tǒng)的損傷

2.1 PM2.5與哮喘的關(guān)系

哮喘是一種由氣道阻力引起的可預(yù)防慢性疾病[2]，是基因與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致、主要由T細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞共同參與的復(fù)雜疾病[3]。輔助性T細胞1（Th1）/輔助性T細胞2（Th2）的細胞比例、功能失衡和組蛋白乙?；c去乙酰化比例失衡是哮喘性氣道炎癥的主要表現(xiàn)。有研究表明[4-5]，哮喘大鼠經(jīng)PM2.5染毒之后，肺組織和肺泡灌洗液中Th1型細胞因子γ干擾素（IFN-γ）表達量下降更加顯著，Th2型細胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-13（IL-13）表達量升高更加顯著，即Th2型細胞占明顯優(yōu)勢，Th1/Th2細胞失衡更加嚴重，使大鼠哮喘程度加深;同時PM2.5進一步降低了哮喘大鼠肺組織中HDAC1、HDAC2 mRNA的表達，升高了組蛋白H3K9、H3K18乙酰化水平，使STAT4/STAT6的表達量發(fā)生改變，從而使哮喘加重。Jin等[1]研究表明，PM2.5攜帶的病毒、細菌、花粉等過敏原可刺激機體產(chǎn)生I型超敏反應(yīng)，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒、釋放組胺和白三烯等介導(dǎo)免疫反應(yīng)，促進哮喘的發(fā)生。

2.2 PM2.5與肺纖維化的關(guān)系

肺纖維化可分為特發(fā)性肺纖維化（IPF）和繼發(fā)性肺纖維化。IPF是一種慢性間質(zhì)性肺病，病因不明，早期病理表現(xiàn)為肺泡炎，此后纖維化逐漸加重，肺功能呈進行性減退，屬于慢性進行性發(fā)展的致死性疾病，預(yù)后差，中位生存時間為2～2.8年。繼發(fā)性肺纖維化一般是其他肺部疾病的并發(fā)癥，但與IPF的病理進程和預(yù)后差別不明顯，只是中位生存時間稍長。

有研究顯示[6]，PM2.5可損傷肺泡上皮細胞，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎性損傷，促使巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)化并分泌炎性細胞因子，在清除PM2.5的同時造成組織損傷，破壞肺部微生態(tài)平衡，嚴重的會導(dǎo)致DNA水平的改變從而產(chǎn)生遺傳毒性。TGF-β1/Smad3信號通路是肺纖維化的經(jīng)典通路，肺纖維化小鼠染毒PM2.5后α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達量增加，激活TGF-β1/Smad3信號通路，促進肺成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化[7]。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細胞的生長、存活、分化有關(guān)，PM2.5可誘導(dǎo)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）、血小板生長因子（PDGF）和纖溶酶原激活抑制物1（PAI-1）表達上調(diào)，從而抑制膠原蛋白的分解，加重肺纖維化[8]。PM2.5還可以上調(diào)巨噬細胞內(nèi)Wnt 5a的表達，激活成纖維細胞內(nèi)Wnt/β-catenin信號通路[9]，該信號通路與NF-κB的激活有關(guān)[10]，可促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生，加重肺纖維化。Toll樣受體（TLR）是參與非特異性免疫的重要蛋白，是連接特異性免疫和非特異性免疫的橋梁。PM2.5暴露的小鼠肺組織中TLR2、TLR4表達升高，TLR活化后啟動細胞內(nèi)信號，激活MAPK家族，啟動下游炎性反應(yīng)介質(zhì)，加重肺纖維化。

2.3 PM2.5與肺癌的關(guān)系

肺癌是我國發(fā)病率、致死率最高的癌癥，目前病死率還在以每年4.45%的速度攀升。吸煙和環(huán)境污染被認為是兩大致癌因素，近些年來隨著控煙禁煙行動的進行，環(huán)境污染變?yōu)橹饕虏∫蛩亍M2.5已被國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）正式列為I類致癌物，但其引起肺癌的機制尚未明確。

周維[11]研究了PM2.5致肺癌過程中DNA的受損情況，發(fā)現(xiàn)急性暴露高濃度PM2.5可抑制細胞活力，誘導(dǎo)活性氧（ROS）生成增多，抑制細胞色素C釋放，促進細胞壞死;激活mTOR-Beclin1-LC3B信號通路，誘導(dǎo)細胞自噬發(fā)生。而PM2.5低濃度重復(fù)暴露，不產(chǎn)生明顯的細胞毒性，未出現(xiàn)DNA損傷，細胞內(nèi)ROS以及白介素-6（IL-6）含量略有上升;但可誘導(dǎo)細胞凋亡發(fā)生，激活細胞內(nèi)ROS生成，升高p53基因啟動子甲基化水平，所以PM2.5不同的暴露方式和濃度對應(yīng)的致病機制有所不同[11]。楊丹等[12]研究了PM2.5對人肺癌細胞A549遷移、侵襲能力的影響，發(fā)現(xiàn)10 μg/ml PM2.5刺激A549細胞72 h可以顯著增強A549細胞的遷移和侵襲能力，誘發(fā)肺癌。趙輝[13]研究了沈陽市區(qū)冬季PM2.5對肺組織的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5可使大鼠肺組織的細胞周期發(fā)生紊亂，促進癌細胞增殖信號通路的異?；罨?，PM2.5還可通過AMPK途徑調(diào)控肺癌細胞中EMT的發(fā)展過程。張瑜等[14]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露可使荷瘤裸鼠腸道菌群失衡的同時可引起多種miRNA表達水平的改變，其中13個差異miRNA靶向肺癌發(fā)生發(fā)展的信號通路;血清中的miRNA變化對PM2.5暴露敏感性高，穩(wěn)定性好，可以作為預(yù)測PM2.5導(dǎo)致早期肺癌發(fā)生的候選生物標志物。

2.4 PM2.5與COPD的關(guān)系

COPD是進行性發(fā)展的慢性呼吸道疾病，主要特征為氣流受限。目前全世界大約有6億人患有COPD，預(yù)計至2020年COPD將成為全球主要致死和致殘的疾病[15]。40歲以上人群中COPD的患病率在歐美國家為10%，日本為8.6%，我國為8.2%，并且農(nóng)村的患病率高于城市。Pinault等[16]研究表明在加拿大PM2.5濃度與COPD的死亡率成正相關(guān)。

研究表明，PM2.5可通過激活Nrf2和芳烴受體[17-18]，產(chǎn)生ROS[19-20]，打破氧化/抗氧化平衡，使細胞膜流動性降低同時釋放水解酶溶解細胞[21]，導(dǎo)致肺上皮細胞屏障功能消失，阻塞氣管，促使COPD的發(fā)生。PM2.5還可以刺激肺泡巨噬細胞釋放趨化因子白介素-8（IL-8）、白三烯B4等招募中性粒細胞，使M1/M2型巨噬細胞比例失衡[22]，TLR4表達量上升，激活NF-κB釋放IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）引起局部的炎癥，造成肺損傷[23]。PM2.5刺激后的肺泡巨噬細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9），參與肺泡破壞、肺氣腫形成和氣道重塑[24]。PM2.5還會影響Notch通路，使Th1/Th2、Th17/Treg失衡[25-26]，持續(xù)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，加重COPD發(fā)生程度[26-27]。

3小結(jié)

PM2.5已成為我國城市空氣的主要污染源之一，也是造成霧霾天氣的主要原因之一。其成分比較復(fù)雜，不同地區(qū)、不同季節(jié)環(huán)境中的PM2.5成分也不盡相同。PM2.5中無機成分來自于燃燒化石燃料等產(chǎn)生的金屬離子或金屬氧化物，有機成分包括有機金屬化合物和有機鹵素等[28]。由于其粒徑小，在大氣中停留時間長，輸送距離遠，可被吸入呼吸道深部并停留在各級支氣管和肺泡中，故長期生活在高濃度PM2.5環(huán)境下的人更易感染呼吸道和肺部疾病。同時因其具有較大的表面積體積比，所以可吸附病原微生物、酸性氧化物和多環(huán)芳香烴類，這增加了其生物毒性[29]。有研究表明，PM2.5日排放量每增加10 μg/m3，呼吸系統(tǒng)疾病住院率增加0.96%，病死率增加1.51%。PM2.5對上皮細胞、巨噬細胞和肺成纖維細胞均有損傷，導(dǎo)致其產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及病變，誘發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和氣道重塑，加重呼吸道損傷和肺部疾病[20]。綜上所述，PM2.5可多靶點、多途徑對呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生影響，加重哮喘、IPF、肺癌以及COPD的發(fā)病進程。

PM2.5還可以使其他已患病患者的病情加重，如PM2.5可以經(jīng)肺入腸[30]，打破腸道微生物平衡，造成全身性炎癥反應(yīng)，破壞免疫系統(tǒng)。PM2.5對老年人和嬰幼兒以及有呼吸系統(tǒng)疾病患者的影響更深。因此，關(guān)于PM2.5的致病機理需要進一步深入的研究，為找到相關(guān)疾病的有效治療方法和藥物提供理論依據(jù)。

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