邢 娟 白方會(huì) 付國(guó)惠 沈 雷

南陽(yáng)市中心醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000

腦卒中具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率等特點(diǎn)。WHO研究報(bào)告顯示，腦卒中已成為導(dǎo)致人類死亡的三大主要原因之一[1-2]，約80%的腦卒中患者為缺血性腦卒中[3-4]。急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke，AIS)又稱急性腦梗死，是由于腦血流的永久性或短暫性中斷，引起相應(yīng)供血腦區(qū)的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞壞死，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言等腦功能受損，甚至危及生命。中國(guó)卒中流行病學(xué)調(diào)查(Ness-China)[5]顯示，2013年我國(guó)卒中標(biāo)準(zhǔn)化患病率為1114.8/(10萬(wàn)人·年)，發(fā)病率246.8/(10萬(wàn)人·年)，病死率114.8/(10萬(wàn)人·年)。而在1985年，我國(guó)卒中患病率僅為365/(10萬(wàn)人·年)[6]，并以每年8.7%的速度遞增，顯著高于世界卒中總體年發(fā)病率[1]。因此，防治并重是腦血管病的主要治療措施。

血脂異常是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素，血脂含量與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與體內(nèi)膽固醇含量呈正相關(guān)關(guān)系。血液中膽固醇含量每增加1 mmol/L，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨之升高25%[7]?？诜抵愃幬锔深A(yù)治療，從而降低膽固醇水平是卒中二級(jí)預(yù)防的重要措施[8]。他汀類藥物近年來(lái)研究證實(shí)具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)及穩(wěn)定斑塊、抗血栓、抗氧化、抗炎等作用，均有助于腦卒中病情恢復(fù)，但隨著劑量的增加是否有神經(jīng)功能保護(hù)作用，目前爭(zhēng)議較多。本研究對(duì)急性缺血性腦卒中患者行大劑量阿托伐他汀鈣治療，旨在明示其神經(jīng)功能保護(hù)作用，期望為提高治療效果提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1．1一般資料遵循前瞻性對(duì)照研究的設(shè)計(jì)原則，選取2018-01-2019-01就診于南陽(yáng)市中心醫(yī)院的急性缺血性腦卒中患者70例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組35例。觀察組男23例，女12例；年齡49～81(68.36±10.89)歲；體重指數(shù)16.89～28.57(24.19±3.01)kg/m2；梗死區(qū)：非主干27例，主干區(qū)8例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例，糖尿病9例，冠心病13例。對(duì)照組男22例，女13例；年齡47～80(67.44±9.85)歲；體重指數(shù)16.77～28.33(24.41±2.95)kg/m2；梗死區(qū)：非主干25例，主干區(qū)10例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?1例，糖尿病9例，冠心病14例。2組年齡、體重指數(shù)、梗死區(qū)、基礎(chǔ)疾病等基線資料均衡性良好(P>0.05)，具有可比性。研究方案經(jīng)南陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并負(fù)責(zé)監(jiān)督，所有患者入組前均知情同意并簽署知情同意書。

1．2選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷滿足《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的標(biāo)準(zhǔn)[9]且經(jīng)MRI等影像學(xué)檢查進(jìn)一步確診；(2)無(wú)手術(shù)指征；(3)對(duì)本研究知情并簽署同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)癡呆、抽搐、昏迷、神經(jīng)精神異常、對(duì)阿托伐他汀過(guò)敏等無(wú)法正常研究者；(2)持續(xù)服用激素、免疫抑制劑等或合并急慢性感染等可能影響檢測(cè)指標(biāo)者；(3)發(fā)病前MRS評(píng)分≥2分者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：死亡、治療依從性差及各種原因預(yù)計(jì)無(wú)法完成研究者。

1．3治療方法2組入院后均給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板聚集、清除氧自由基、調(diào)整血壓血糖等基礎(chǔ)治療，對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣(規(guī)格：10 mg/片，7片/盒；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133127；廠家：浙江樂普藥業(yè)股份有限公司)，用法：10 mg口服，睡前1次。觀察組行大劑量阿托伐他汀鈣治療，用法：40 mg口服，睡前1次。均規(guī)范治療3周。

1．4觀察指標(biāo)(1)神經(jīng)功能：參考美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中測(cè)評(píng)表(NIH stroke scale，NIHSS)[10]，總分0～42分，評(píng)分越高提示神經(jīng)損傷越嚴(yán)重；(2)生活能力：參照Barthel表[11]，涵蓋如廁、修飾、轉(zhuǎn)移、進(jìn)食等常見活動(dòng)，總積分(0～100)分，積分越多提示自理生活能力越強(qiáng)；(3)血清膽固醇、C反應(yīng)蛋白。(4)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。通過(guò)Excel表格記錄不良反應(yīng)，治療前后各評(píng)定1次。

2 結(jié)果

2．12組NIHSS評(píng)分、Barthel評(píng)分、血清膽固醇、C反應(yīng)蛋白比較2組治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組神經(jīng)功能、血清膽固醇、C反應(yīng)蛋白均低于本組治療前(P<0.05)，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1～表3。治療后2組生活能力積分均高于治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表1 2組NIHSS評(píng)分比較 (分，

表2 2組膽固醇比較

2.22組不良反應(yīng)對(duì)比情況觀察組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例，納差嘔吐1例，眩暈1例；對(duì)照組眩暈1例，膝關(guān)節(jié)腫痛1例。給予對(duì)癥處理后均緩解，未影響研究。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%(3/34)，與對(duì)照組5.88%(2/34)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.025，P=0.158)。

表3 2組C反應(yīng)蛋白比較

表4 2組Barthel評(píng)分比較 (分，

3 討論

根據(jù)第三次全國(guó)死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示，腦血管疾病已超過(guò)了腫瘤和傳染性疾病等，成為我國(guó)國(guó)民死亡的首位原因[12]。腦梗死患者首次發(fā)病后1 a內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)17.7%，2 a內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)30%，而5 a內(nèi)復(fù)發(fā)率可達(dá)40%以上[13]。心源性栓子脫落、血管內(nèi)炎癥反應(yīng)、凝血功能紊亂、腦動(dòng)脈硬化、小血管痙攣閉塞等均與急性缺血性腦卒中相關(guān)，多因素共同作用導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞，局部血流減少或中斷，腦細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧性改變，甚至組織壞死，神經(jīng)功能受損。如治療不及時(shí)，易導(dǎo)致癡呆、認(rèn)知障礙、抑郁、肢體功能障礙等異常，對(duì)機(jī)體危害較大。解痙、改善微循環(huán)、清除氧自由基、抗凝等療法目前臨床應(yīng)用普遍，但療效有限，如何進(jìn)一步優(yōu)化治療方案成為目前重要研究課題。

血脂是甘油三酯(TG)、血漿膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)的總稱。血漿中各類脂質(zhì)含量和其所占比例發(fā)生的變化統(tǒng)稱為血脂異常，其中膽固醇或 LDL-C水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此可知，血脂異常與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。降脂治療，尤其是降低LDL-C水平是治療急性期腦卒中和卒中后二級(jí)預(yù)防的重要的措施。為了有效預(yù)防腦梗死發(fā)生及復(fù)發(fā)，近年來(lái)提倡將LDL-C 水平降低到指南規(guī)定的靶目標(biāo)值以下。

以阿托伐他汀為代表的他汀類藥物是目前臨床中使用最廣泛的降脂藥物，通過(guò)降低3羥3甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性進(jìn)而減少膽固醇合成，通過(guò)增加肝細(xì)胞表面LDL受體活性，促進(jìn)LDL的再攝取，從而降低外周血中LDL濃度，還可以抑制VLDL的合成與轉(zhuǎn)化，被列為腦梗死一線治療藥物及主要二級(jí)預(yù)防用藥[14]。隨著研究的深入，阿托伐他汀的作用還有[15-16]：(1)抑制腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子活性，抑制炎性因子在動(dòng)脈內(nèi)沉積及對(duì)血壓的影響，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化；(2)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞動(dòng)員，加速毛細(xì)血管形成，從而改善局部循環(huán)、促進(jìn)損傷修復(fù)。另外，BERGERON等[17]，通過(guò)血栓栓塞大腦中動(dòng)脈構(gòu)建急性腦梗死模型，證明阿托伐他汀對(duì)梗死腦組織有保護(hù)作用。根據(jù)《2014中國(guó)缺血性腦卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南》和《2014年中國(guó)ACS患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)》推薦，對(duì)于伴有高血脂的急性腦梗死患者，積極給予大劑量他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療能夠有效減少卒中后神經(jīng)功能損傷的發(fā)生率，對(duì)預(yù)防卒中的發(fā)生和發(fā)展極其重要。

本研究觀察組神經(jīng)功能優(yōu)于本組治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)，與指南中的建議相符，提示大劑量阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中有助于改善神經(jīng)功能。本研究觀察組治療后生活能力、血清膽固醇、C反應(yīng)蛋白優(yōu)于本組治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)，不僅證實(shí)了大劑量使用該藥治療的合理性，而且在一定程度上揭示了其可能的治療機(jī)制。不同劑量的他汀類藥物可不同程度降低TC、TG和LDL-C 水平。給予大劑量他汀治療方案的急性腦梗死患者，血清炎癥因子及血脂水平均明顯下降。然而，隨著藥物劑量增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率也可能隨之提高。他汀類藥物可引起橫紋肌溶解、肝功能損壞，其中以轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高常見，尤以肝功能損害最常見，增加糖尿病及認(rèn)知功能損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床癥狀常見有惡心嘔吐、肌肉酸痛、肌無(wú)力感、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、黃疸等。阿托伐他汀超劑量使用存在肝毒性、骨骼肌毒性等異常。對(duì)于治療前或者治療過(guò)程中出現(xiàn)AST或ALT升高但低于正常值上限 2 倍的患者，繼續(xù)給予他汀類藥物治療是安全的，治療4周后，AST或 ALT水平反而恢復(fù)正常，并未加重肝功能損害。提示輕度肝功能異常患者進(jìn)行強(qiáng)化他汀類藥物治療可能并不會(huì)增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，臨床上對(duì)于輕度轉(zhuǎn)氨酶升高的腦梗死患者可繼續(xù)他汀治療，改善患者神經(jīng)功能，減少卒中復(fù)發(fā)。本研究未見嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，為臨床用藥提供了一定參考。但由于本研究樣本量小，用藥劑量深入分層有望為臨床提供一定的指導(dǎo)作用。