羅瑜琳，王曦瑯，熊 丹，李 芬，謝琳輝，陶利娟

0引言

嬰兒血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率約為3%～10%[1]。發(fā)生于眼部的血管瘤較為常見，淺表血管瘤可影響外觀，眼眶深部血管瘤則常常導(dǎo)致視功能的損害，一旦確診需早期治療[2]。我科從2010年開始使用普萘洛爾治療眼部血管瘤并獲得較滿意的療效。本研究旨在對54例威脅視功能的嬰兒眼部血管瘤患兒進行觀察，評價口服普萘洛爾對促進血管瘤消退的治療效果，比較治療前后患兒視功能的改善情況，并分析藥物治療過程中對患兒可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，為臨床上使用普萘洛爾治療該類患兒的療效及安全性提供客觀依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。收集2016-06/2018-06在我科住院口服普萘洛爾治療威脅視功能的眼部血管瘤患兒54例54眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)結(jié)果確診為眼部血管瘤；(2)血管瘤伴發(fā)以下眼部異常之一：1)上瞼下垂遮擋視軸；2)血管瘤壓迫眼球?qū)е禄佳凵⒐狻?.50D，或患眼較健眼散光差值≥1.00D，有弱視發(fā)生風(fēng)險；3)血管瘤導(dǎo)致眼球運動障礙或斜視；4)血管瘤位于肌錐內(nèi)或?qū)е卵矍蛲怀?，眼瞼不能正常閉合；(3)之前未接受過任何方法治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)Waner等[3]關(guān)于脈管性疾病分類，確診為脈管畸形的患兒；(2)早產(chǎn)、低體質(zhì)量等全身情況不能耐受口服普萘洛爾治療；(3)存在普萘洛爾治療禁忌證的患兒，如支氣管哮喘、心臟傳導(dǎo)阻滯、重度心衰、心源性休克、甲狀腺功能低下、肝腎功能不全。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。治療前與患兒監(jiān)護人溝通，了解普萘洛爾治療可能出現(xiàn)的并發(fā)癥并理解，簽署知情同意書及治療同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法治療前收集患兒詳細(xì)病歷資料，完善全身體格檢查，心電圖、心臟彩超、腹部彩超、血糖、肝腎功能、心肌酶、血常規(guī)、甲狀腺功能、血管瘤彩超及眼眶、頭顱核磁共振(MRI)檢查，評估口服普萘洛爾治療血管瘤的可行性，制定治療方案并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。所有患兒均住院治療，口服普萘洛爾的劑量為2mg/(kg·d)，分2次給藥，治療時密切監(jiān)測患兒心率、血壓、呼吸72h，無異常者則帶藥出院回家繼續(xù)治療，治療后1、3、6mo，1a按要求定期復(fù)查。停藥指征：治療6mo以上，血管瘤進入消退期并穩(wěn)定或瘤體基本消退，則在2wk內(nèi)逐漸減量至停藥。

1.2.2觀察指標(biāo)所有患兒在治療前及治療后復(fù)查時均完善血管瘤彩超或眼眶MRI檢查，確診血管瘤并測量追蹤血管瘤體的體積，拍照記錄瘤體的顏色、表面形態(tài)(是否突出于皮膚面)、質(zhì)地及張力。治療前及治療停藥復(fù)查時，使用阿托品眼用凝膠散瞳驗光測定散光度數(shù)，了解血管瘤對患兒散光的影響及治療后散光變化情況。治療前及治療后每周檢測血壓、心率、呼吸，每月復(fù)查血糖、心血管功能相關(guān)指標(biāo)并記錄。治療前均對監(jiān)護人進行健康科普教育，告知在治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并囑家屬進行密切觀察，如出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)均及時就診告知醫(yī)生、評估并處理。

臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)：通過血管瘤彩超或眼眶MRI測量血管瘤體大小，采用Achauer療效評定法[4]進行療效判定，將治療效果分為4級：1級(無效)為治療后瘤體縮小小于25%或瘤體表面顏色較前變淺；2級(好轉(zhuǎn))為治療后瘤體縮小26%～50%或瘤體表面顏色較前明顯變淺；3級(基本治愈)為治療后瘤體縮小51%～75%且瘤體表面顏色較前明顯變淺；4級(治愈)為治療后瘤體縮小大于75%或瘤體表面顏色消退。治療有效率=(2級+3級+4級)眼數(shù)/總眼數(shù)×100%。治愈率=4級眼數(shù)/總眼數(shù)×100%。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。治療前后血管瘤體積及散光度數(shù)為非正態(tài)分布的計量資料，采用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25，P75)]表示，治療前后的比較采用配對樣本的Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基本資料本研究納入患兒54例54眼，其中男25例(46%)，女29例(54%)；左眼24眼(44%)，右眼30眼(56%)。所有患兒在口服普萘洛爾治療前血管瘤均存在威脅視功能的高危因素，其中伴上瞼下垂者16眼(30%)，伴隨斜視、眼球運動障礙或眼球突出者23眼(42%)，散瞳驗光檢查確診患眼散光≥1.50D或患眼較健眼散光差值≥1.00D者36眼(67%)。治療的初始年齡為1.1～10.2(3.55±1.96)月齡，隨訪時間為6～26(平均11.03±5.92)mo。失訪3例3眼。

2.2臨床療效口服普萘洛爾治療后1wk，51眼眼部血管瘤均逐漸出現(xiàn)不同程度的顏色變淺或質(zhì)地變軟；治療后1mo，本組患兒治療的有效率為88%(45/51)，治愈率為25%(13/51)，普萘洛爾對其中6眼治療無效；從治療后3mo開始，隨訪到6mo至停藥，本組患兒治療的有效率分別為96%(49/51)、98%(50/51)、98%(50/51)，治愈率分別為35%(18/51)、67%(34/51)、69%(35/51)，停藥時僅有1眼對血管瘤治療無反應(yīng)，見表1。圖1示患兒口服普萘洛爾治療前后隨訪過程中眼部照片。

2.3治療前后血管瘤體積變化及視功能障礙的觀察本組患兒口服普萘洛爾治療1wk內(nèi)均開始出現(xiàn)血管瘤瘤體縮小，顏色變淡，質(zhì)地變軟。治療前伴隨眼部功能障礙的患兒，治療后隨著血管瘤瘤體縮小，上瞼下垂、眼球運動障礙及眼球突出逐漸改善并在停藥時均表現(xiàn)為正常。治療前，本組患兒檢影驗光確診患眼散光者36眼，治療前血管瘤體積為3254.00(2016.00，7600.00)mm3，停藥時縮小至150.00(0.00，378.00)mm3，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.476，P<0.001)；治療前散光度數(shù)為2.25(1.00，3.50)D，停藥時降低至0.75(0.50，1.44)D，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.573，P<0.001)。

2.4不良反應(yīng)情況本組患兒治療后均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中2例患兒在治療第1d時出現(xiàn)心率及血壓輕度下降，均在患兒可耐受波動范圍內(nèi)，進行相應(yīng)的對癥處理后自行恢復(fù)正常；治療后3mo復(fù)查時，有2例患兒出現(xiàn)低血糖，3例患兒出現(xiàn)肝功能輕度異常；另有2例患兒出現(xiàn)皮疹，1例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，1例患兒睡眠障礙或易驚醒，均進行對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3討論

嬰幼兒血管瘤是血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖性病變，由于大部分血管瘤具有自然消退的特性，一般主張隨訪觀察為主。但是對于處于血管瘤增殖期、特殊部位或影響美觀及功能，可能導(dǎo)致并發(fā)癥的中高風(fēng)險血管瘤，仍然需要積極干預(yù)及治療[5]。嬰幼兒眼部血管瘤較為常見，瘤體在嬰兒期生長迅速，表淺型血管瘤常常影響外觀，導(dǎo)致患兒心理發(fā)育障礙；發(fā)生于上、下瞼的血管瘤常并發(fā)上瞼下垂及眼瞼閉合不全；深部眼眶血管瘤可因瘤體壓迫眼球?qū)е律⒐?，部分病變累及眼外肌甚至視神?jīng)，造成眼球突出，眼球運動障礙以及斜視，嚴(yán)重影響視功能，必須盡早治療[6]。Fuchsmann等[7]進行的一項多中心回顧性研究結(jié)果表明，口服普萘洛爾是眼眶血管瘤的有效治療方法，并建議在腫瘤快速生長期盡早開始治療。本研究對嬰兒眼部血管瘤并伴發(fā)視功能損害或具有潛在視功能損害風(fēng)險的患兒一經(jīng)確診并在符合適應(yīng)證的情況下盡早給予口服普萘洛爾治療，爭取最佳的治療時機，將患兒視功能的損害降低至最輕。最小患兒的治療年齡僅1月齡，平均治療年齡為3.55±1.96月齡，在治療過程中并未發(fā)現(xiàn)普萘洛爾所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示對于1月齡及以上的患兒，如果眼部血管瘤威脅到視功能發(fā)育，可盡早使用推薦劑量的普萘洛爾口服治療。

圖1患兒口服普萘洛爾治療前后眼部照片患兒，男，1月齡，因右眼上瞼腫脹青紫1mo就診。治療前眼眶MRI提示右眼眶血管瘤，大小約2.5cm×2.0cm×1.3cm，右眼球及眼外肌受壓外移。給予普萘洛爾2mg/(kg·d)，分2次口服治療，定期隨訪復(fù)查，治療2mo復(fù)查眼眶MRI明顯縮小，大小約1.8cm×1.7cm×1.3cm，眼球及眼外肌受壓較前明顯改善。治療7mo復(fù)查眼眶MRI血管瘤體消退，將普萘洛爾逐漸減量至停藥。治療后26mo隨訪時血管瘤無復(fù)發(fā)。A：治療前；B：治療后5d；C：治療后1mo；D：治療后2mo；E：治療后26mo。

表1 口服普萘洛爾治療血管瘤的臨床療效

隨訪時間1級(眼)2級(眼)3級(眼)4級(眼)有效率(%)治愈率(%)治療后1mo61418138825治療后3mo21120189635治療后6mo1511349867停藥1312359869

嬰兒血管瘤的治療方法繁多，常用的方法包括激光治療、手術(shù)治療和藥物治療[8-11]。臨床上激光治療主要適用于位置表淺、扁平的早期血管瘤，對于退化期的血管瘤遺留紅斑及毛細(xì)血管擴張也有較好的療效。然而對于嬰兒期眼周、眼眶深部的血管瘤，激光治療存在以下缺點：(1)治療時患兒因疼痛不能較好地配合；(2)血管瘤位置靠近眼球易損傷眼球組織并影響視力；(3)深部血管瘤激光治療效果不確切；(4)治療后色素沉著及激光瘢痕殘留而影響美觀。手術(shù)切除治療血管瘤則增加全身麻醉的風(fēng)險，對于累及眼瞼、眼眶深部、眼外肌甚至靠近視神經(jīng)的血管瘤風(fēng)險大，瘤體不易完整切除，易損傷局部組織，術(shù)后易復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素過去一直是治療嬰幼兒眼部血管瘤的一線藥物，但治療效果個體差異大，對于嬰幼兒全身副作用也較多，尤其是停藥后“反跳現(xiàn)象”明顯，限制了其在臨床的應(yīng)用。近年來，β受體阻滯劑治療血管瘤取得了令人振奮的療效，其療效確切，臨床毒副作用發(fā)生率低，逐漸取代其他方法成為嬰幼兒眼部血管瘤的一線治療方式[12-14]。Storch等[15]認(rèn)為普萘洛爾治療血管瘤的機制可能為：(1)通過拮抗β受體抑制腎上腺素調(diào)控血管擴張的作用，引起血管收縮，血流量減少，使血管瘤體局部顏色變暗，質(zhì)地變軟；(2)通過阻滯Raf/絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路，減少堿性成纖維因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達，抑制血管生成，使血管瘤生長停止；(3)普萘洛爾通過半胱氨酸酶級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)瘤體增生內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，使血管瘤逐漸消退。

β受體阻滯劑廣泛應(yīng)用于兒內(nèi)科的臨床治療[16]，目前尚未見文獻報道藥物導(dǎo)致患兒死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的記載。對于使用普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的劑量目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[17]，通常是1～3mg/(kg·d)，也有采用“階梯療法”[18]給藥以提高藥物安全性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。Meta分析結(jié)果證實普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的優(yōu)選劑量至少為2mg/(kg·d)[19]，鑒于本組患兒初始治療年齡均較小，為盡量減少藥物不良反應(yīng)，確保治療效果，本研究選取2mg/(kg·d)的劑量分2次口服進行治療，有3例患兒由于個人原因失訪，最終收集到51例患兒的隨訪資料。按照Achauer分級標(biāo)準(zhǔn)，本研究中51例患兒在治療后1wk內(nèi)均開始出現(xiàn)不同程度的瘤體縮小，血管瘤顏色變淡，質(zhì)地變軟。治療后1mo，治療有效率為88%(45/51)，治愈率為25%(13/51)，證實普萘洛爾在血管瘤快速生長期治療起效快，療效佳，建議臨床確診后早期治療以便取得最佳療效。從治療后3mo開始，逐漸隨訪到6mo至停藥后，治療有效率分別為96%(49/51)、98%(50/51)、98%(50/51)，停藥時僅有1例患兒對血管瘤治療無反應(yīng)?；純嚎诜蛰谅鍫栔委熀?、6mo及停藥后眼部血管瘤的治愈率分別為35%(18/51)、67%(34/51)及69%(35/51)。本組血管瘤患兒的總體療效與Léaute-Labrèz等[20]和秦中平等[21]研究結(jié)果接近。秦中平等[21]對58例嬰兒血管瘤患兒給予1～1.5mg/(kg·d)的普萘洛爾治療，服藥至約6mo觀察，有效率為98.3%。近年來對我國采用普萘洛爾治療血管瘤的文獻進行Meta分析結(jié)果顯示，口服普萘洛爾治療嬰兒體表血管瘤近期療效確切，不良反應(yīng)少，較強的松、放射核素、激光治療方法在療效及安全性方面均顯示出優(yōu)勢，該治療方法在我國范圍內(nèi)也在廣泛推行使用[22]。Léaute-Labrèz等[23]和Hutchinson等[24]對β受體阻滯劑治療嬰兒血管瘤的臨床研究結(jié)果綜述，均證實其確切的治療效果及安全性，推薦在治療前進行詳細(xì)全身評估排除禁忌證，治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測減少不良反應(yīng)的發(fā)生。為了進一步證實普萘洛爾治療對患兒視功能的改善作用，我們對治療前檢影驗光確診患眼散光的患兒36眼治療前及停藥階段血管瘤體大小及散光度數(shù)進行比較，結(jié)果顯示，患兒治療后血管瘤平均體積明顯縮小甚至完全消退；由于血管瘤體縮小，對眼球的壓迫解除，患兒散光度數(shù)較治療前也明顯降低。同時，本組患兒治療前由血管瘤導(dǎo)致的上瞼下垂、眼球運動障礙及斜視在治療后也得到明顯改善，極大可能地避免了弱視的發(fā)生及對視力的不可逆損害，并降低了患兒外觀影響導(dǎo)致的心理障礙，該研究結(jié)果與Herlihy等[25]報道一致。

本研究中，患兒均在普萘洛爾治療至少6mo或瘤體縮小至消失后2wk內(nèi)逐漸停藥，先由2mg/(kg·d)減量至1mg/(kg·d)治療1wk，再減至0.5mg/(kg·d)治療1wk后停藥，停藥后均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)及血管瘤復(fù)發(fā)病例?？紤]到長期服用普萘洛爾，突然停藥可能導(dǎo)致心臟β腎上腺能受體興奮性增加，出現(xiàn)血壓升高、心率加快的反應(yīng)，因此需要在2wk內(nèi)逐漸減量并停藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本組患兒在治療過程中，心率及血壓輕度下降2例，低血糖2例，肝功能輕度異常3例，皮疹2例，輕度腹瀉1例，睡眠障礙或易驚醒1例，嚴(yán)密觀察各項不良反應(yīng)并進行對癥治療后均好轉(zhuǎn)，未影響藥物治療的過程。結(jié)合我們的研究結(jié)果及國內(nèi)外文獻報道[26]，我們認(rèn)為口服普萘洛爾治療嬰兒眼部高危血管瘤，起效快，療程短，可有效縮小瘤體體積，降低散光，改善患兒的視覺功能，不僅藥物治療效果顯著，治療過程中未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理劑量給藥及嚴(yán)密監(jiān)控隨訪下，該藥物治療是合理安全的。然而，考慮到目前嬰幼兒血管瘤治療共識[13，27]，專家一致認(rèn)為β受體阻滯劑是治療嬰幼兒難治性血管瘤的一線藥物，從臨床治療倫理考慮，本研究對所有納入治療的血管瘤患兒，均給予口服普萘洛爾治療，未設(shè)立安慰劑治療對照組及傳統(tǒng)激素治療對照組，是本研究的缺陷所在。此外，普萘洛爾治療嬰兒型血管瘤至今尚無長期隨訪資料，用藥劑量、時長、方式以及停藥時機均未達成共識，其藥物作用機制尚未完全明確，建議在使用時遵守《赫爾辛基宣言》，上報醫(yī)院倫理委員會審批，嚴(yán)格把握患兒適應(yīng)證，與患兒家屬充分溝通，優(yōu)化治療方案，盡可能提高藥物的有效性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。我們也會進一步觀察本組患兒治療后的長期效果、停藥后復(fù)發(fā)率以及全身遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的發(fā)生率，為臨床患兒用藥提供更客觀的數(shù)據(jù)資料及參考依據(jù)。