楊攀，陳燦，冉鳳偉，曾甜，張艷玲

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶400038

肝臟是晚期惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位，肝轉(zhuǎn)移癌患者的預(yù)后較差，絕大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已錯(cuò)過(guò)了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[1-2]。放射治療是無(wú)法行手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移癌患者的主要治療方法之一，在治療肝轉(zhuǎn)移癌方面取得了較高的局部控制率[3-5]。阿帕替尼作為一種新型小分子靶向藥物用于抗腫瘤血管生成，目前在晚期的胃癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤治療中取得一定成果[6-10]，但臨床療效仍不顯著，其原因可能與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的靶向并不能直接殺傷腫瘤細(xì)胞有關(guān)。因此，近年來(lái)，抗腫瘤血管生成藥物治療聯(lián)合化療、放療成為了腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌的療效及安全性的研究較少見(jiàn)。本研究初步探討阿帕替尼聯(lián)合IMRT對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌的臨床療效及患者的預(yù)后情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2018年2月陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)病例均有病理活檢報(bào)告，臨床診斷肝轉(zhuǎn)移癌明確，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶病例均有肝臟增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或肝腫瘤特異性磁共振檢查（MRI）報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染；合并心肺功能不全；存在貧血、血小板減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入30例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的腫瘤（肝轉(zhuǎn)移癌）患者，其中，頭頸部惡性腫瘤13例（鼻咽癌12例，下咽癌1例），消化系統(tǒng)惡性腫瘤11例（食管癌2例，十二指腸癌1例，大腸癌6例，膽管癌1例，胰腺癌1例），肺癌5例（鱗狀細(xì)胞癌4例，腺癌1例），前列腺癌1例；男19例，女11例；年齡28～77歲，中位年齡53歲；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)27例，B級(jí)3例；放療劑量＞50 Gy患者10例，≤50 Gy患者20例；肝轉(zhuǎn)移灶的平均直徑為4.8 cm，最大直徑＜3 cm患者8例，最大直徑≥3 cm患者22例。

1.2 治療方法

全部肝轉(zhuǎn)移癌患者均接受甲磺酸阿帕替尼治療，500 mg/d，4周為1個(gè)治療周期，口服至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。放療方法：患者仰臥于立體定位床中，采用體部熱塑膜固定其軀體，采用CT模擬定位，3 mm層距掃描病灶區(qū)域，先平掃后增強(qiáng)，之后將獲取的圖像回傳至治療計(jì)劃系統(tǒng)。勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)、計(jì)劃靶區(qū)和危及器官。采用瓦里安600 CD直線加速器和Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行IMRT，處方總劑量為36～66 Gy，單次劑量為2.0～3.0 Gy，治療次數(shù)為12～33次，每日1次，每周5次，靶區(qū)采用劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行評(píng)估和優(yōu)化，最終選擇治療方案。治療前采用PTW729調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃驗(yàn)證系統(tǒng)在直線加速器上進(jìn)行劑量驗(yàn)證，Gamma通過(guò)率（3 mm/3%的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)）達(dá)到95%以上。放療期間每周復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteriain solid tumor，RECIST）1.1 版[11]評(píng)價(jià)療效。完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，持續(xù)4周及以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，持續(xù)4周及以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續(xù)4周及以上；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。治療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。預(yù)后因素評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括患者的性別、年齡、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、Child-Pugh分級(jí)、放療劑量。參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）勾畫(huà)指南[12]和美國(guó)癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）2.0版[13]統(tǒng)計(jì)和評(píng)估藥物治療期間患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 隨訪

采用電話或門(mén)診復(fù)查的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為6～48個(gè)月?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為肝轉(zhuǎn)移癌放療開(kāi)始的第一天至任何原因引起的死亡的日期或隨訪截止日期，無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為從肝轉(zhuǎn)移癌患者開(kāi)始行放療的時(shí)間至復(fù)發(fā)、進(jìn)展或末次隨訪的時(shí)間或觀察截止時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析肝轉(zhuǎn)移癌患者預(yù)后的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

30例肝轉(zhuǎn)移癌患者接受阿帕替尼聯(lián)合IMRT后，8例患者達(dá)到PR（26.7%），15例患者達(dá)到SD（50.0%），7例患者治療后1個(gè)月復(fù)查病情達(dá)PD（23.3%）。全部患者的ORR為26.7%（8/30），DCR為76.7%（23/30）。

2.2 生存情況

截至隨訪結(jié)束，30例肝轉(zhuǎn)移癌患者的隨訪率為100%。30例接受阿帕替尼聯(lián)合IMRT的肝轉(zhuǎn)移癌患者均可進(jìn)行生存情況的分析，患者的中位OS為18個(gè)月（95%CI：12.76～27.24），中位PFS為7個(gè)月（95%CI：3.18～10.82）（圖1、圖2）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

30例肝轉(zhuǎn)移癌患者中，高血壓患者4例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少患者3例，胃腸道反應(yīng)患者2例，乏力患者2例，陰道流血患者1例，蛋白尿患者1例。經(jīng)積極對(duì)癥治療后，全部患者的癥狀均得到緩解，能夠繼續(xù)堅(jiān)持用藥。全部患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為43.3%（13/30）。

圖1 30例肝轉(zhuǎn)移癌患者的總生存曲線

圖2 30例肝轉(zhuǎn)移癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.4 預(yù)后分析

肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目與肝轉(zhuǎn)移癌患者的OS、PFS均可能有關(guān)，其中，＜2個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶的肝轉(zhuǎn)移癌患者的中位OS、中位PFS均長(zhǎng)于≥2個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶的肝轉(zhuǎn)移癌患者（圖3、圖4）。

圖3 不同肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目的30例肝轉(zhuǎn)移癌患者的總生存曲線

圖4 不同肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目的30例肝轉(zhuǎn)移癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目是影響肝轉(zhuǎn)移癌患者預(yù)后的重要因素，其中，＜2個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶的肝轉(zhuǎn)移癌患者的OS和PFS均長(zhǎng)于≥2個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶的肝轉(zhuǎn)移癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OS：Exp（B）=3.346，95%CI=1.250～8.959，P=0.016；PFS：Exp（B）=3.575，95%CI=1.322～9.671，P=0.012]。

3 討論

肝臟基于其解剖學(xué)特點(diǎn)，是大多數(shù)惡性腫瘤血行轉(zhuǎn)移的靶器官，且肝轉(zhuǎn)移是目前腫瘤治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)[14]。手術(shù)是目前治療肝轉(zhuǎn)移癌的有效手段，患者的5年生存率為30%～57%[15-16]。未經(jīng)任何治療的肝轉(zhuǎn)移癌患者的中位OS僅為6.9個(gè)月，其5年OS不超過(guò)5%[17]。受轉(zhuǎn)移灶大小、數(shù)量、位置、患者體力狀態(tài)、器官功能、合并癥等多種因素的影響，僅有10%～15%的肝轉(zhuǎn)移癌患者有獲得根治性切除的機(jī)會(huì)。肝臟是放療敏感器官，30 Gy的全肝照射劑量被認(rèn)為是安全的[18]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為常規(guī)放療治療直徑較大或多發(fā)的肝臟腫瘤易導(dǎo)致放射性肝損傷，且低劑量的姑息性放療雖然能夠減輕腫瘤侵犯所引起的疼痛、梗阻，但尚無(wú)證據(jù)能夠證實(shí)其能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，因此常規(guī)放療治療肝臟腫瘤尚存在爭(zhēng)議[19-20]。

IMRT可以對(duì)照射范圍內(nèi)的不同靶區(qū)同時(shí)給予不同劑量強(qiáng)度的照射，能夠形成形狀高度復(fù)雜的劑量分布。其劑量學(xué)特點(diǎn)較常規(guī)放療和三維適形放療具有顯著優(yōu)勢(shì)，特別符合肝轉(zhuǎn)移癌的治療要求。肝硬化患者的肝臟對(duì)放療的耐受性明顯低于肝功能正常者的肝臟，而大部分肝轉(zhuǎn)移癌患者并未出現(xiàn)肝炎或肝硬化，這增加了其對(duì)IMRT的耐受性。肝臟放療的不良反應(yīng)主要為放射性肝損傷，肝功能正常的肝轉(zhuǎn)移癌患者放射性肝損傷的發(fā)生率不到2%[4]。但是，對(duì)于原發(fā)性肝癌合并肝硬化、病毒性肝炎、肝功能差的患者，放射性肝損傷的發(fā)生率高達(dá)24.7%[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生放射性肝損傷的肝癌患者的2年OS（64.9%）明顯低于未發(fā)生放射性肝損傷患者（83.8%）[22]。本研究中，30例肝轉(zhuǎn)移癌患者中僅1例患者合并慢性乙型病毒性肝炎，后予以馬來(lái)酸恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療，肝功能正常，Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)，且無(wú)肝硬化患者，全部患者于放療結(jié)束后均未發(fā)生放射性肝損傷。近年來(lái)，隨著放療設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，IMRT治療肝腫瘤能夠提高腫瘤靶區(qū)的劑量，降低正常肝臟組織的受照劑量和放射性肝損傷的發(fā)生率，腫瘤控制率較好。有研究表明，給予肝腫瘤病灶60～70 Gy的劑量照射，患者的1年局部控制率可達(dá)80%以上[4-5]。Rusthoven等[4]采用立體定向放射外科治療肝轉(zhuǎn)移癌，放療劑量為36～60 Gy/3 f，轉(zhuǎn)移灶的平均直徑為2.7 cm，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移灶直徑＞3 cm的患者的2年DCR為77%，轉(zhuǎn)移灶直徑≤3 cm的患者的2年DCR為100%。

阿帕替尼作為一種小分子抗血管生成抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2的生成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，從而抑制腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[23-25]。有研究分析，抗血管生成治療可起到放療增敏劑的作用，認(rèn)為抗血管生成能使腫瘤組織紊亂的血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能趨于正?；岣吣[瘤組織局部的氧分壓，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[26]。同時(shí)，放療聯(lián)合抗血管生成治療能延長(zhǎng)抗血管生成藥物治療的時(shí)間，提高放療療效，減少放療所致的不良反應(yīng)，縮短放療恢復(fù)期[27]。Chen等[28]采用同步放療序貫索拉非尼對(duì)40例不可行手術(shù)切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療，中位放療劑量為50 Gy，55%的患者于首次療效評(píng)估達(dá)到局部緩解，2年OS為32%，2年DFS為39%。Zhao等[29]分析了阿帕替尼聯(lián)合放療對(duì)有癥狀的骨性前列腺癌患者的安全性和有效性，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括不良反應(yīng)發(fā)生情況、前列腺特異性抗原變化、影像學(xué)評(píng)估和疼痛緩解情況，結(jié)果顯示，放療聯(lián)合阿帕替尼組中，12例患者的PSA下降率≥50%，6例患者病情穩(wěn)定；與單純放療相比，接受放療聯(lián)合阿帕替尼治療的患者的疼痛控制水平和持續(xù)時(shí)間均明顯改善，不良反應(yīng)包括疲勞、厭食、手足綜合征、蛋白尿和高血壓，均在可控范圍內(nèi)。潘振華等[30]采用阿帕替尼聯(lián)合IMRT治療Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合放療組患者的治療有效率為82.86%，高于單純放療組的60%（P＜0.05），血清癌胚抗原、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9水平均明顯低于單純放療組（P＜0.01）；阿帕替尼聯(lián)合放療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%，低于單純放療組的40%（P＜0.05）；提示阿帕替尼聯(lián)合放療具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)更輕。Zhang等[31]進(jìn)行了1例化療失敗的晚期胃癌患者接受放療聯(lián)合阿帕替尼治療的病例報(bào)道，隨訪7個(gè)月，患者的病情仍無(wú)進(jìn)展，且不良反應(yīng)較輕，結(jié)果提示晚期胃癌患者化療失敗后采用放療聯(lián)合阿帕替尼可能使生存獲益。

本研究結(jié)果顯示，接受阿帕替尼聯(lián)合IMRT后，肝轉(zhuǎn)移癌患者的ORR為26.7%，DCR為76.7%，與相關(guān)研究結(jié)果類似[4-5]，但本研究中患者的遠(yuǎn)期DCR低于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中的遠(yuǎn)期DCR[4]。分析其原因可能與轉(zhuǎn)移灶的平均直徑較大（約4.8 cm）有關(guān)，大部分轉(zhuǎn)移灶的直徑≥3 cm，且與轉(zhuǎn)移灶來(lái)源、樣本量較少、放療分割方式均有關(guān)。不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、陰道流血、高血壓、白細(xì)胞減少、乏力和蛋白尿，未發(fā)現(xiàn)肝功能不全，未發(fā)生放射性肝損傷，患者對(duì)上述不良反應(yīng)均可耐受，安全性較高。此外，肝轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量是影響肝轉(zhuǎn)移癌預(yù)后的重要因素。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合IMRT在肝轉(zhuǎn)移癌治療方面安全、有效，有利于提高DCR，延長(zhǎng)生存期，其機(jī)制可能為惡性腫瘤快速增殖導(dǎo)致缺氧，從而導(dǎo)致放療抵抗的形成，而阿帕替尼能夠靶向腫瘤血管，調(diào)控氧合功能，改善腫瘤細(xì)胞的乏氧狀態(tài)，從而增加放療敏感性。但是，本研究為回顧性分析，納入樣本量較少，今后需要大樣本、前瞻性的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。