王天琳，馬玉寶，李淵源，夏 蕾

0 引言

抗精神病藥惡性綜合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)是抗精神病藥罕見但嚴重的特異性不良反應，以肌強直、體溫升高、意識水平改變及自主神經功能紊亂為“經典”表現(xiàn)，但在神經重癥患者的臨床管理中很難與原發(fā)病、并發(fā)癥進行區(qū)分，特別是患者表現(xiàn)不典型時，極易造成甄別困難，耽誤治療。本文通過介紹臨床藥師參與1例病毒性腦炎繼發(fā)精神行為異常患者使用利培酮、氟哌利多和奧氮平三藥聯(lián)合治療后，以體溫和肌酸激酶(Creatine kinase，CK)升高為主要表現(xiàn)的“非典型”NMS的治療與藥學監(jiān)護過程，探討臨床藥師應如何在該類藥物的合理使用和不良反應的甄別中發(fā)揮更為積極的作用。

1 病例摘要

患者，男，25歲，回族，身高181 cm，體重110 kg，體重指數(shù)(Body mass index，BMI)33.6 kg/m2。主訴惡心嘔吐3 d，發(fā)作性抽搐伴意識不清15 h，收入我院神經內科監(jiān)護室。入院前在外院給予地西泮、丙泊酚鎮(zhèn)靜，阿昔洛韋、頭孢曲松抗感染治療，未見好轉?；颊?歲時曾出現(xiàn)抽搐3次，服用抗癲癇藥至18歲，19歲時因腰椎間盤突出行手術治療，否認精神病史。個人史、家族史無特殊。入院時體溫38.3 ℃，脈搏95次/min，呼吸18次/min，腰穿壓力>300 mmH2O，腦脊液常規(guī)及生化示白細胞206×106/L，單核細胞99%，蛋白126 mg/dl，葡萄糖5.87 mmol/L，氯化物119 mmol/L。血常規(guī)示白細胞13.94×109/L，淋巴細胞百分比7.3%，單核細胞百分比6.4%，中性粒細胞百分比86.2%，C反應蛋白(CRP) 2.076 mg/ml，白細胞介素-6(IL-6) 39.94 pg/ml，降鈣素原0.159 ng/ml，肌酸激酶587.2 U/L，肌紅蛋白1 728 ng/ml，顱腦CT可見明顯組織水腫，診斷中樞神經系統(tǒng)感染(病毒性腦炎可能性大，細菌混合或其他特異性感染不排除)，繼發(fā)性癲癇，立即給予氣管插管及呼吸機輔助呼吸，甘露醇脫水降顱壓、阿昔洛韋抗病毒、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗細菌、甲潑尼龍抗炎、丙泊酚鎮(zhèn)靜、左乙拉西坦和苯巴比妥鈉抗癲癇、溴已新化痰及營養(yǎng)支持等治療，同時給予預防性補鉀、抗酸支持治療。

入院后第3日，患者體溫37.3 ℃，脈搏112次/min，呼吸18次/min。EB病毒學結果顯示，核抗原弱陽性(14.2 U/ml)、衣殼抗原陽性(38.9 U/ml)，繼續(xù)抗病毒治療。感染指標顯示，白細胞計數(shù)仍高(14.05×109/L)，中性粒細胞比例高(81.4%)，CRP略高(5.136 mg/ml)，IL-6(16.40 pg/ml)，降鈣素原略高(0.098 ng/ml)，胸部X線未見異常。患者精神行為異常，躁動明顯，加用利培酮片1 mg q12h。入院后第7日，患者體溫37.3 ℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min。炎癥指標明顯下降，白細胞計數(shù)4.89×109/L，中性粒細胞比例70.5%，CRP 1.6 mg/ml，IL-6 23.65 pg/ml，降鈣素原0.083 ng/ml。根據藥師建議，停用哌拉西林他唑巴坦，降級為左氧氟沙星氯化鈉。入院后第11日，患者病情有所好轉，未見癲癇發(fā)作，逐步嘗試脫機訓練，同時減量鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥，為預防減藥后患者躁動增加，將利培酮片加量至2 mg q12h，當日22∶00患者出現(xiàn)一過性高熱(最高39.8 ℃)。入院后第13日，患者體溫最高升至40 ℃，白細胞計數(shù)8.6×109/L，中性粒細胞比例81.4%，CRP 15.5 mg/ml，IL-6 82.8 pg/ml，降鈣素原0.2 ng/ml，內毒素0.0149 eU/ml，G試驗、GM試驗結果均為陰性，肌酸激酶上升至787 U/L，心率波動在75～124次/min，胸部X線示雙肺炎癥。入院后1～13 d，根據患者躁動情況共臨時給予5 mg氟哌利多注射液19次(累積劑量95 mg)，其中第7、8日每日3次，第6、13日每日2次，共臨時給予5 mg奧氮平片5次。入院后14～15 d，患者體溫有所回落，波動在37.4～38.4 ℃間，白細胞計數(shù)4.71×109/L，中性粒細胞比例55.2%，CRP 0.434 mg/ml，IL-6 3.07 pg/ml，降鈣素原0.08 ng/ml，血培養(yǎng)結果示表皮葡萄球菌(入院第15日采樣)，藥師考慮污染可能性大，且抗精神病藥引起體溫及炎癥指標異常不除外，現(xiàn)有抗菌藥物敏感，建議暫不調整抗菌藥物，停用氟哌利多注射液和奧氮平片，逐漸減量利培酮片，至入院后第19日減量至1 mg q12h。入院后16～20 d，患者體溫逐漸降低至正常范圍(36.4～37.0 ℃)，拔出氣管插管，轉出神經內科監(jiān)護室行康復治療。

2 藥學監(jiān)護要點

2.1 重癥病毒性腦炎治療的藥學綜合監(jiān)護 病毒性腦炎雖然具有自限性，但重癥患者伴隨癥狀多，除發(fā)熱外，常合并精神行為異常、癲癇、不同程度意識障礙、顱壓增高及根據病毒受累部位不同引起的失語、偏癱等局灶性表現(xiàn)。與其他神經重癥相似，入住監(jiān)護室治療易發(fā)生多種并發(fā)癥，如繼發(fā)肺部或泌尿系感染、深靜脈血栓、消化道出血等，藥物治療方案復雜，肝腎壓力較大，極易出現(xiàn)相互作用和藥品不良反應(Adverse drug reaction，ADR)，藥學監(jiān)護需全面考慮。

2.1.1 癲癇和精神行為異常方面 癲癇和躁動的控制是該患者能否度過危險期的重中之重，考慮到患者一旦合并細菌感染或細菌感染加重，抗菌藥物有極高概率升級至碳青霉烯類；為避免藥物調整導致癲癇控制失敗，初始治療方案中未使用丙戊酸鈉，而是采用以鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚注射液持續(xù)靜脈泵入為主，肌肉注射抗癲癇藥苯巴比妥鈉200 mg q6h和鼻飼左乙拉西坦片1 g q12h為輔的抗癲癇方案，同時給予利培酮片抗躁動。在癲癇和躁動得到控制后，藥師積極輔助醫(yī)生進行藥物調整，降低丙泊酚輸注速度，逐漸減少苯巴比妥鈉肌注頻次至q12h并密切監(jiān)測血藥濃度，同時將利培酮片加量，防止躁動加重的同時降低感染和深靜脈血栓的發(fā)生率。

2.1.2 抗感染方面 患者急性起病、體溫高、癲癇、精神異常、顱壓高，腦脊液生化顯示白細胞升高、蛋白升高，糖、氯化物不低，考慮中樞神經系統(tǒng)感染可能性大，給予注射用阿昔洛韋0.5 g q8h抗病毒，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦納4.5 g q8h抗細菌治療，并及時給予氣管切開和呼吸機輔助支持，有效改善腦部供氧，降低肺部感染發(fā)生率。為減少腎損傷，藥師囑護士阿昔洛韋滴注時間不少于1 h，療程達21 d時觀察療效，及時停藥。病毒性腦炎診斷缺乏特異性，加上患者炎癥指標異常，其他特異性感染和淋巴細胞反應性疾病待排，醫(yī)生經與藥師商議，綜合考慮患者入院前接受過3代頭孢菌素治療史和本監(jiān)護室常見致病菌，決定升級為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g q8h持續(xù)泵入，經驗性覆蓋產ESBL的革蘭陰性桿菌，在感染指標明顯回落的情況下，降低抗菌藥物等級，防止耐藥菌產生，減少抗菌藥物壓力。

2.1.3 其他方面 患者入院時顱壓明顯增高，符合甘露醇用藥指征，考慮到患者腎臟負荷，建議甘露醇注射液的初始用法用量為125 ml q6h，后逐漸減量至125 ml q8～12 h。雖然激素有誘發(fā)消化道出血、加重感染和加重精神癥狀的可能，但就該患者而言，激素可顯著提高該患者對病毒的耐受力，減輕顱內變態(tài)反應，幫助患者度過危險期，有使用的必要性。臨床藥師密切監(jiān)測患者心率、血壓、電解質變化，觀察患者精神癥狀變化，并提示醫(yī)生增加消化道出血評估頻次。

2.2 患者體溫異常的藥學判斷和監(jiān)護 入院后第11日，在利培酮加量后，患者出現(xiàn)持續(xù)高熱，雖然有1次血培養(yǎng)陽性結果，但考慮在未進行抗菌藥物調整的情況下，3 d后患者炎癥指標明顯回落，結合血培養(yǎng)結果為皮膚表面常見的凝固酶陰性葡萄球菌，認為血流感染不是體溫異常的首要誘因，抗精神病藥引起的體溫異常不除外。經與醫(yī)生商議，決定在積極二次血培養(yǎng)的同時施行抗精神病藥停藥和減量，暫不調整抗菌藥物，如精神癥狀加重給予鎮(zhèn)靜藥加量的方案，后患者體溫和炎癥指標逐漸恢復正常，未出現(xiàn)精神癥狀加重，順利拔管出院。

3 討論

3.1 NMS判定的潛在機制 NMS是指抗精神病藥誘導，以意識障礙、錐體外系癥狀先發(fā)，高熱、流涎、出汗、心動過速等癥狀后發(fā)為特點的下丘腦植物神經中樞紊亂綜合征，多伴有白細胞增多以及CK水平升高[1]，也有少數(shù)引起體溫降低的報道[2]，20～25歲為本病高發(fā)期，男性發(fā)病率高于女性，未及時治療病死率高達20%～30%[3]。但近年來，有學者指出，臨床中許多使用“非經典”抗精神病藥的病例并未表現(xiàn)出NMS的典型特征，如并未表現(xiàn)出高熱和(或)肌肉僵直，或者癥狀較輕，發(fā)展較慢，臨床很難完全采用DSM-5標準進行NMS診斷[4]。如本例患者伴有癲癇，至入院后6 d CK始終在550 U/L左右，入院后11 d升高至910 U/L，與抗精神病藥加量存在時間相關性，后逐漸下降，至入院后17 d恢復正常?；颊咝穆首兓c體溫基本同步，最高至138次/min，但入院期間未觀察到明顯肌張力異常。因此，在使用“非經典”抗精神病藥時，即使不存在肌肉僵直，依舊可以根據“非典型”特征診斷為NMS[5]，如本例患者出現(xiàn)的CK水平升高。

抗精神病藥物引起的NMS機制尚不完全清楚，多認為與藥物阻滯下丘腦和黑質紋狀體多巴胺D2受體有關，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能、膽堿能和腎上腺素能受體也部分參與其中[6]，多數(shù)情況下給予多巴胺受體激動劑可有效緩解。不同核團的多巴胺能受體受累引起不同的臨床表現(xiàn)，如抑制黑質紋狀體多巴胺通路導致僵直，抑制下丘腦多巴胺通路引起自主神經和中樞溫度調節(jié)障礙等。本例患者未出現(xiàn)明顯錐體外系癥狀，藥師推測可能與病灶未累及黑質紋狀體，或藥物阻滯黑質紋狀體中5-HT2受體進而增加了該區(qū)域的多巴胺釋放有關。

3.2 引起NMS的高危因素和處理原則 目前所有已上市的抗精神病藥均有導致NMS的報道。高效價的第1代“經典”抗精神病藥(First generation antipsychotics，F(xiàn)GAs)誘發(fā)NMS的風險明顯高于第2代“非經典”抗精神病藥(Second generation antipsychotics，SGAs)，錐體外系表現(xiàn)也更多，其中又以FGAs氟哌啶醇的比例最高(44%)，可能與SGAs較高的5-HT2A受體抑制率有關[7]。同屬丁酰苯類，且為氟哌啶醇的衍生物的氟哌利多起效更快，效能更強。常見SGAs中，利培酮的NMS誘發(fā)率最高[8]。NMS可以發(fā)生在全生命周期中，產后婦女的風險可能會增加[9]，同時使用多種影響相關神經遞質的藥物(如抗膽堿藥或鋰制劑)、脫水、營養(yǎng)不良、抗精神病藥的快速給藥(靜脈或肌注)、乙醇中毒也是危險因素。同時患有精神或情緒異常也會增加繼發(fā)NMS的風險，如器質性腦綜合征、焦慮躁動和疲倦等[10]。本例患者由病毒性腦炎誘發(fā)精神行為異常，在長期應用“非經典”抗精神病藥利培酮的基礎上，根據患者精神異常情況連續(xù)13 d疊加給予“經典的”氟哌利多和“非經典”的奧氮平，具備NMS發(fā)生的危險因素，疑似NMS的發(fā)生與氟哌利多的使用存在時間相關性，停藥后患者體溫明顯回落，藥師根據評判原則，判定該ADR與3種抗精神病藥均存在相關性，氟哌利多為第一懷疑藥品，評價等級為“很可能”。

3.3 本例患者治療經驗 本例患者在疑似NMS的發(fā)生過程中最典型的癥狀是高熱、心率加快和CK升高?；颊唧w溫升高時伴隨多個炎癥指標升高，胸片異常，且有1次血培養(yǎng)表皮葡萄球菌陽性報告，都給臨床NMS鑒別增加了難度(患者始終未出現(xiàn)明顯錐體外系表現(xiàn)，是醫(yī)生未給予患者NMS明確診斷的主要原因)，除可能的多巴胺和5-HT受體機制外，推測鎮(zhèn)靜藥丙泊酚也是控制肌張力的因素之一。實踐結果也證實，患者高熱與抗精神病藥存在相關性。因此，在ADR的識別和判定上，不應完全依賴檢驗指標和現(xiàn)有經典臨床診斷標準，應遵循“可疑既報”的上報原則，藥師應比醫(yī)生更加積極。

在出現(xiàn)NMS后抗精神病藥持續(xù)暴露的情況下，患者存在高復發(fā)風險[11]。在控制患者精神癥狀的前提下，使用低效價且錐體外系癥狀最少的抗精神病藥物(如氯氮平)[8]是合理的選擇。也有個案報道，相對于普通口服抗精神病藥，長效抗精神病藥物注射劑型可以明顯降低NMS患者的住院率[12]。本例患者聯(lián)用3種抗精神病藥，入院后11 d曾出現(xiàn)一過性高熱，但未予處理。連續(xù)13 d肌注氟哌啶醇增加了ADR的發(fā)生率，停藥和減量后未見患者精神行為異常加重，也間接證明了本病例多藥聯(lián)用的不合理性。今后的治療中需總結經驗，對于繼發(fā)性精神行為異常應優(yōu)選低效價SGAs，藥效不達標時謹慎聯(lián)用，控制抗精神病藥的日劑量、療程并對患者的體溫、心率、白細胞、CK指標和肌張力變化等進行密切監(jiān)測，有條件還應監(jiān)測抗精神病藥血藥濃度，從而進行滴定給藥，避免多品種長期聯(lián)合用藥，降低NMS發(fā)生率。

4 小結

NMS是臨床罕見的由抗精神病藥物導致的不良反應綜合征，難以預測和鑒別，嚴重影響患者預后。臨床藥師在參與本患者的治療過程中，協(xié)助醫(yī)生對感染和疑似NMS進行鑒別，在高度懷疑NMS的情況下及時停藥和減量，并與團隊共同對該ADR發(fā)生的可能機制進行了探討。同時，總結此次治療中的經驗，提供了合理的用藥建議，得到了醫(yī)生的認可。臨床藥師作為醫(yī)療團隊中的一員，必須對患者進行藥學監(jiān)護，從而協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，敏銳識別和合理應對ADR。