楊 毅 魯旭然 劉 楠* 侯曉彤 孫立忠 吳 龍 潘友民 王守鳳 趙欣艷

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心外科危重癥中心 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟外科 北京市心肺血管疾病研究所 北京市大血管疾病診療研究中心, 北京 100029； 3. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心臟大血管外科， 武漢 430022； 4. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院外科大血管外科， 武漢 430030)

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)[1]已將新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病原體正式命名為2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19)。新型冠狀病毒屬于β冠狀病毒，其基因特征與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)的冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)以及中東呼吸綜合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS) 的冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome coronavirus，MERSr-CoV)有所區(qū)別，對新型冠狀病毒理化特性的認(rèn)識多來自對 SARSr-CoV和 MERSr-CoV的研究。截至目前COVID-19的病死率低于SARS和MERS。SARS病死率為9.6%(774/8 098)[2],MERS病死率為34%(858/2 494)[3-4]。COVID-19死亡病例中，湖北省死亡病例占95.8%，80%以上為60歲以上老年人，75%以上患有心腦血管疾病、糖尿病等一種以上基礎(chǔ)疾病[5]。此類患者同時也是心血管疾病的高發(fā)人群。在早期發(fā)布的41例COVID-19病例中(診斷日期截至2020年1月2日)，合并心血管疾病和高血壓的患者分別占15%，且5例患者出現(xiàn)了心肌損傷(12%)，32%的患者需要在重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)接受治療[6]。一項(xiàng)對1 291例資料完整SARS患者的研究[7]結(jié)果顯示，SARS患者中合并心腦血管病的比例約為17%，而其中發(fā)展為重癥和多器官障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的危險(xiǎn)分別是無基礎(chǔ)病者的1.819倍和1.974倍，有心腦血管疾病的SARS患者重癥構(gòu)成比和MODS發(fā)生率分別為58.18%和27.27%。提示心腦血管疾病患者感染冠狀病毒后發(fā)展為危重癥概率較大。而在目前最大規(guī)模COVID-19流行病學(xué)分析研究[8]報(bào)道中(診斷日期截至2020年2月11日)，共報(bào)告72 314例病例，其中確診病例44 672(61.8%)，確診病例中，死亡1 023例，粗病死率為2.3%，未報(bào)告合并癥患者的粗病死率約為0.9%，有合并癥患者的病死率則高很多，心血管疾病患者高達(dá)10.5%，糖尿病為7.3%，慢性呼吸道疾病為6.3%，高血壓病為6.0%。感染2019-nCoV后，合并心血管疾病或糖尿病、高血壓等慢性病的患者病死率較高。

既往有心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病患者在感染新冠病毒后，發(fā)展為重型和危重型的可能性更高，病死風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，需要在診療中對心血管系統(tǒng)可能受到的損傷加以重視。本文即對病程中心血管系統(tǒng)可能受損的機(jī)制進(jìn)行初步探討。

1 病毒直接損傷心肌

和流感病毒、柯薩奇病毒等一樣，冠狀病毒對心肌的損傷在既往研究[9-11]中也有報(bào)道，部分SARS 患者會出現(xiàn)心律失常和心肌損傷標(biāo)志物異常。在一項(xiàng)對2003年6 例SARS死亡患者心臟組織及其中1 例死者的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行的病理研究[9]中，研究者應(yīng)用HE染色、組織化學(xué)及核酸原位雜交等方法,發(fā)現(xiàn)患者的心臟損傷表現(xiàn)為心肌細(xì)胞空泡變性、萎縮和少數(shù)心肌細(xì)胞肌漿溶解，Macchiavello染色結(jié)果顯示心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)偶見病毒包涵體；核酸原位雜交結(jié)果顯示少部分心肌細(xì)胞及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)特化心肌細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)冠狀病毒陽性雜交信號(圖1，2)，提示SARS-CoV不僅能夠感染心肌細(xì)胞， 而且可感染心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中的特化心肌細(xì)胞，為解釋臨床上SARS 患者心肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)受損出現(xiàn)心律失常和心肌酶譜異常提供了一定的病理學(xué)依據(jù)。2016年關(guān)于MERS-CoV引起病毒性心肌炎的1例病例報(bào)道[10]中，60歲男性患者出現(xiàn)肺炎和充血性心力衰竭，入院第1天即發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白-I(troponin-I，Tn-I)升高及左心室收縮功能障礙，痰標(biāo)本MERS-CoV陽性，心血管磁共振顯示急性心肌炎表現(xiàn)。Huang等[6]發(fā)現(xiàn)早期的41例COVID-19患者中有5例(12%)Tn-I升高，41例的Tn-I中位數(shù)3.4 pg/mL，此5例患者被考慮存在急性心肌損傷。

圖1 心內(nèi)膜及心肌間質(zhì)[9] Fig. 1 Mild edema of endocardium and myocardial interstitium (HE，100×)Vasodilation， lymphocyte infiltration， a small amount of atrophy and vacuolar degeneration of myocardial fibers， rarely focal myolysis.

圖2 竇房結(jié)內(nèi)部分特化心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)SARS-CoV RNA雜交陽性Fig.2 SARS-CoV RNA hybridization positive in the cytoplasm of some special myocardial cells in sinoatrial node (nucleic acid in situ hybridization staining， 100×)[9] SARS-CoV: severe acute respiratory syndrome coronavirus.

另外Li等[11]發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)中的重要調(diào)節(jié)酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)，是冠狀病毒損傷細(xì)胞的重要介質(zhì)：產(chǎn)生大量 ACE2 的組織細(xì)胞 (如心臟、肺、腎臟等)與產(chǎn)生SARS-CoV表面分子的細(xì)胞可以互為融合，這些細(xì)胞比普通細(xì)胞更易受SARS-CoV感染，應(yīng)用ACE2的抗體可減緩細(xì)胞內(nèi)SARS-CoV復(fù)制，證明了ACE2是SARS-CoV的功能性受體，也部分解釋了擁有ACE2的心肌細(xì)胞內(nèi)可出現(xiàn)病毒包涵體。ACE2主要的作用是拮抗ACE與血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)的作用，水解AngⅡ生成血管緊張素1～7(Ang1～7)，而后者有舒張血管，抗生長、抗增生和調(diào)節(jié)凋亡，調(diào)節(jié)血壓、抗動脈粥樣硬化形成和改善心功能等重要作用，如果ACE2途徑受到嚴(yán)重影響，其拮抗RAAS系統(tǒng)的心血管保護(hù)作用也可能會被削弱。且由于其不僅分布于肺部，心臟和腎臟更是ACE2主要分布組織[12]，故其介導(dǎo)的冠狀病毒組織損傷不僅可發(fā)生于肺部，心臟等臟器的直接損傷更是不容小覷。Oudit等[13]通過鼠的動物研究和SARS患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染可導(dǎo)致心肌損傷并伴隨著ACE2表達(dá)的明顯降低，35% (7/20)的SARS-CoV感染者心肌組織中發(fā)現(xiàn)了病毒的RNA，同時發(fā)現(xiàn)明顯的巨噬細(xì)胞浸潤和心肌損傷，且這些患者組織中ACE2表達(dá)明顯降低。而小鼠肺部感染人SARS-CoV也可導(dǎo)致ACE2依賴性心肌感染，ACE2表達(dá)同樣顯著降低，證實(shí)了ACE2在介導(dǎo)SARS-CoV心臟感染中的重要作用，提示由于病毒結(jié)合的消耗及RAAS過度激活可造成ACE2的下調(diào)。SARS及MERS的冠狀病毒通過S蛋白與宿主細(xì)胞上的不同受體結(jié)合，SARS病毒的受體主要是ACE2，MERS病毒的受體主要是二肽基肽酶4[14]。以上發(fā)現(xiàn)均基于SARS或者M(jìn)ERS冠狀病毒的既有研究[12-14]，目前尚無COVID-19患者病理證據(jù)支持。Xu等[15]在關(guān)于2019-nCoV的S蛋白與人ACE2相互作用進(jìn)化分析及模型研究中發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV的S精氨酸序列與其他兩種冠狀病毒相比雖出現(xiàn)明顯變化，卻在受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(receptor binding domain，RBD)上具有幾乎相同的三維結(jié)構(gòu)，從而在與ACE2相互作用界面上保持了相似的范德華力和靜電性質(zhì)，與人ACE2分子仍能強(qiáng)烈相互作用結(jié)合，這一結(jié)合途徑造成了重大的公共健康風(fēng)險(xiǎn)。故ACE2成為了一把雙刃劍，本身其具有心血管保護(hù)作用，降低左室后負(fù)荷，拮抗動脈粥樣硬化，但隨著冠狀病毒的侵入，其心血管保護(hù)作用不能再充分發(fā)揮，且介導(dǎo)病毒損傷細(xì)胞，特別是心臟與肺，直接間接均造成循環(huán)與呼吸受損。

2 COVID-19合并癥或伴隨情況對心血管系統(tǒng)的影響

2.1 呼吸困難

截至2020年1月2日，Huang等[6]的研究中，有41例入院患者具有實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的2019-nCoV感染，發(fā)病時的常見癥狀為發(fā)燒(98%)，咳嗽(76%)，有22名患者出現(xiàn)了呼吸困難(55%)，從發(fā)病到呼吸困難的中位時間為8 d，全部41例患者均患有肺炎，合并癥中急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)12例占比 29%。Nanshan等[16]的回顧性單中心研究中，納入了2020年1月1日至2020年1月20日在武漢金銀灘醫(yī)院診治的所有2019-nCoV病例99例，其中82名(83%)患者出現(xiàn)發(fā)燒的臨床表現(xiàn)，81名(82%)患者咳嗽，31名(31%)患者呼吸急促，影像學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)74例(75%)患者表現(xiàn)出雙側(cè)肺炎， 1例患者(1%)出現(xiàn)有氣胸，17例(17%)患者發(fā)展為ARDS，其中11例(11%)患者在短時間內(nèi)惡化并死于MODS。而隨后Guan等[17]擴(kuò)大樣本量，截至2020年1月29日，從552家醫(yī)院中提取了1 099例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的2019-nCoV ARD患者的數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)發(fā)燒(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常見的癥狀。合并癥中肺炎達(dá)到79.1%，ARDS占3.4%，癥狀方面呼吸短促占18.6%。以上研究均提示2019-nCoV感染導(dǎo)致的肺炎可造成患者出現(xiàn)呼吸急促、呼吸困難、肺部滲出甚至ARDS，肺部病變可引起明顯的氣體交換障礙，影響通氣/血流比，出現(xiàn)低氧血癥。早期呼吸急促時其實(shí)呼吸動力學(xué)即已經(jīng)發(fā)生改變，胸腔內(nèi)壓隨著呼吸力學(xué)的變化也會影響血流動力學(xué)，增加心室負(fù)荷，特別是對有心血管基礎(chǔ)疾病患者。待出現(xiàn)化驗(yàn)可見的低氧血癥時，患者往往已經(jīng)在呼吸代謝方面出現(xiàn)失衡，此時潛在心血管系統(tǒng)病變也可能惡化，呼吸困難不能排除有心功能下降的復(fù)合因素混雜。同時明顯的低氧血癥，增加無氧酵解，乳酸堆積，出現(xiàn)代謝性酸中毒和氧自由基生成，破壞細(xì)胞膜的磷脂層，隨著病程繼續(xù)，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度明顯升高，啟動包括細(xì)胞凋亡在內(nèi)的一系列細(xì)胞損傷，心肌細(xì)胞面臨缺血、缺氧和細(xì)胞損害的嚴(yán)重打擊。

2.2 炎性反應(yīng)

冠狀病毒如SARS-CoV或MERS-CoV的高致病性病理生理學(xué)機(jī)制目前尚未完全清楚，但是早期研究[18]顯示冠狀病毒可造成體內(nèi)炎性反應(yīng)上調(diào)，血清中促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1B、IL-6、IL-12、干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)、干擾素誘生蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1) 的大量增加與肺部炎性反應(yīng)程度及廣泛的肺損傷相關(guān)。MERS-CoV感染還可引起促炎細(xì)胞因子[IFN-γ、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL- 15和IL-17]的明顯升高[19]。Huang等[6]的研究中，與對照組健康成人血漿相比較，感染2019-nCoV的患者無論是否入住ICU其血漿細(xì)胞因子或趨化因子如IL-1B、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、堿性成纖維細(xì)胞因子、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、巨粒細(xì)胞集落刺激因子(granulomacrocytic colony stimulating factors，GM-CSF)、IFN-γ、IP-10、MCP-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1A(macrophage inflammatory protein 1A，MIP-1A)、MIP-1B、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、TNF-α和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)都有所升高，可能導(dǎo)致激活T輔助細(xì)胞1(Th1)反應(yīng)，另外入住ICU組患者血漿IL2、IL-7、IL-10、GCSF、IP-10、MCP-1、MIP-1A、TNF-α濃度明顯高于非入住ICU患者，提示細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。然而2019-nCoV感染也上調(diào)了抑制炎性反應(yīng)的T輔助細(xì)胞2(Th2)細(xì)胞因子的分泌(如IL-4和IL-10)[6]。這與SARS-CoV感染不同[18]。需要進(jìn)一步的研究來探索2019-nCoV感染的Th1和Th2作用甚至體內(nèi)炎性反應(yīng)程度機(jī)制。尸檢或活檢研究將是了解這種疾病的關(guān)鍵。Nanshan等[16]研究同樣提示，99例COVID-19患者中，降鈣素原升高者6例(6%)，IL-6增加者51例(52%)，血清鐵蛋白增加者62例(63%)。Guan等[17]的研究中也發(fā)現(xiàn)感染2019-nCoV 患者中較大比例(60.7%)出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)升高，此外降鈣素原≥0.5 ng/mL的比例也達(dá)到5.5%。以上研究均提示2019-nCoV感染后可引起明顯的炎性反應(yīng)，類似全身炎性反應(yīng)綜合征(system inflammatory reaction syndrome，SIRS) 能夠造成多臟器功能損傷。目前病例報(bào)道[18-19]中某些重癥患者或病情突然急劇惡化者被臨床醫(yī)生考慮有可能與體內(nèi)炎性風(fēng)暴相關(guān)，但以上臨床思路尚需要檢驗(yàn)等加以佐證。另外COVID-19的低氧血癥與炎性反應(yīng)的關(guān)系亦不能忽略。研究[20]顯示，缺氧會造成內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，包括細(xì)胞增生、遷移、炎性反應(yīng)和凋亡，缺氧也會造成氧自由基生成增加，以上炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤、細(xì)胞因子的釋放、氧自由基損傷和細(xì)胞凋亡如發(fā)生于心肌或冠狀脈內(nèi)皮細(xì)胞，則會直接導(dǎo)致心肌損傷或冠狀動脈血運(yùn)受阻。研究[21]顯示持續(xù)高濃度的炎性因子TNF-α可改變肌膜蛋白，從而破壞心肌細(xì)胞，并促進(jìn)和維持大量單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和殺傷性T淋巴細(xì)胞等向心肌浸潤，導(dǎo)致心肌局灶性壞死和纖維化。另一種重要的炎性因子IL-6也可通過一系列反應(yīng)促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放超氧陰離子、穿孔素及抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放一氧化氮等機(jī)制引起或加重心肌損傷[22]。病毒感染通過炎性反應(yīng)損害心肌，并造成組織滲出有效循環(huán)容量不足，外周血管阻力變化，最終影響循環(huán)。而感染性休克對心肌的抑制也不能忽視，此類患者6 h內(nèi)會約有20%出現(xiàn)左心室功能障礙，到發(fā)病后1～3 d該合并癥發(fā)生率可增加至60%[23]，直接造成心肌頓抑心功能下降。以上炎性風(fēng)暴或者感染性休克打擊心血管系統(tǒng)及全身多臟器功能，引發(fā)MODS從而造成病情積重難返，應(yīng)該早期加以關(guān)注，保護(hù)各器官系統(tǒng)包括心血管系統(tǒng)少受累及。

2.3 凝血異常、發(fā)熱及應(yīng)激狀態(tài)

無論是炎性反應(yīng)還是嚴(yán)重感染發(fā)生SIRS后，患者均可能出現(xiàn)凝血異常，炎性反應(yīng)可造成高凝狀態(tài)，微栓子形成，微循環(huán)障礙，器官衰竭并消耗大量的凝血物質(zhì)包括血小板與凝血因子，進(jìn)一步啟動彌散性血管內(nèi)凝血后患者進(jìn)入危重狀態(tài)。Nanshan等[16]在對99例COVID-19患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，血小板增加的患者4例(4%)降低者12例(12%)，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長6例(6%)，縮短16例(16%)，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長5例(5%)，縮短30例(30%)，D二聚體(D-dimer)增加36例(36%)。一項(xiàng)對41例患者的研究[6]中，入住ICU患者入院時凝血酶原時間和D-二聚體濃度明顯高于非ICU患者，即重癥患者凝血異常表現(xiàn)更為明顯。Guan等[17]則發(fā)現(xiàn)D-dimer增加的患者高達(dá)46.4%。當(dāng)患者表現(xiàn)出高凝傾向時，心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，可出現(xiàn)冠狀動脈系統(tǒng)血栓形成以及微循環(huán)障礙。

COVID-19患者在病程中可出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，而發(fā)熱本身可以造成患者心率增快、心律失常，心臟每搏輸出量下降，心肌做功與耗氧量增加，氧供需平衡失調(diào)，乏氧代謝的心肌組織不堪重負(fù)，故應(yīng)對此情況造成的心律失常的心功能變化予以關(guān)注。

另外，缺氧、病毒感染、疾病特別是重癥狀態(tài)對情緒和認(rèn)知能力的影響(恐懼、抑郁、焦慮等)均是應(yīng)激的典型因素，會導(dǎo)致大量的兒茶酚胺分泌，造成心律失常、血管收縮等，從而出現(xiàn)應(yīng)激性心肌病甚至創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)。Nanshan等[16]的回顧性單中心研究中，99例感染2019-nCoV病例中有9例出現(xiàn)意識混亂，對此類患者特別是重癥、高齡女性應(yīng)該關(guān)注，避免應(yīng)激刺激心血管系統(tǒng)造成脆弱的循環(huán)雪上加霜。

3 治療用藥的心血管反應(yīng)

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[2]中治療用藥推薦：干擾素、洛匹那韋、利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等，但目前以上藥物的有效性還都沒有確切的研究結(jié)果和數(shù)據(jù)。其中氯喹說明書批準(zhǔn)適應(yīng)證為惡性瘧、間日瘧等瘧疾。也用于腸外阿米巴病的治療，還有抗風(fēng)濕作用。除了治療瘧疾以外，磷酸氯喹表現(xiàn)出了一定的抗病毒作用。由于氯喹可以改變內(nèi)吞體的pH值， 對通過內(nèi)吞體途徑侵入細(xì)胞的病毒感染具有一定的抑制作用，如博爾納病病毒、禽白血病病毒、寨卡病毒等。氯喹還可以抑制病毒基因表達(dá)從而影響病毒復(fù)制，比如人免疫缺陷病毒1(human immunodeficiency virus 1，HIV-1)。另外，氯喹還是一種的自噬抑制劑，可以通過影響自噬反應(yīng)進(jìn)而干擾病毒的感染復(fù)制，如禽流感H5N1病毒。但是氯喹不良反應(yīng)也有提示：偶可引起竇房結(jié)抑制，導(dǎo)致心律失常、休克，嚴(yán)重時可發(fā)生阿-斯綜合征，而導(dǎo)致死亡。故在使用時候需對高?；颊哌M(jìn)行心電監(jiān)測。

阿比多爾(曾用名阿比朵爾)是一類非核苷類抗抗流感病毒藥物，屬于血凝素酶抑制劑。作用機(jī)制主要是通過激活體內(nèi)2，5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白)，特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合阻斷病毒基因穿入細(xì)胞核，抑制病毒DNA和RNA合成。另外，阿比多爾還可以誘導(dǎo)干擾素生成，發(fā)揮廣譜抗病毒作用。但需要注意的是，阿比多爾制劑的人體生物等效性試驗(yàn)[24]中，服藥3 h后部分健康受試者出現(xiàn)心動過緩的情況。如與磷酸氯喹合用需密切監(jiān)測心臟不良反應(yīng)。

洛匹那韋、利托那韋適用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV-1感染。在SARS治療期間使用此類藥物早期治療的患者類固醇使用減少，醫(yī)院感染減少，病毒載量減少，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，臨床療效明顯良好。但其心血管不良反應(yīng)包括：可引起總膽固醇和三酰甘油濃度較大幅度升高；在對接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染患者的觀察[24]中，有新發(fā)糖尿病、原有糖尿病加重和高血糖的病例；還有輕度的無癥狀性PR間期延長，如患者存在結(jié)構(gòu)性心臟病和原有傳導(dǎo)系統(tǒng)異常或應(yīng)用可引起PR間期延長的藥物(如維拉帕米或阿扎那韋)，在應(yīng)用洛匹那韋、利托那韋后偶有2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生，且其是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑，不建議與心血管治療用藥如利伐沙班、阿托伐他汀聯(lián)合用藥。故對于有基礎(chǔ)心臟疾病患者，應(yīng)用此藥物需定期監(jiān)測血脂、血糖，并與必要時進(jìn)行心電監(jiān)測，調(diào)整心血管常規(guī)用藥以避免不良反應(yīng)或藥物間相互作用造成的循環(huán)影響。

另外關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)在疫情中的使用問題，有研究[13]顯示由于冠狀病毒結(jié)合的消耗及RAAS過度激活可造成ACE2的下調(diào)，即保護(hù)性RAAS軸下調(diào)，此系統(tǒng)過度的反應(yīng)可導(dǎo)致更嚴(yán)重的心血管損傷、肺損傷等。由此分析疫情期間應(yīng)用ACEI反而具有重要的保護(hù)作用。但李紅芳等[25]考慮ACEI、ARB類藥物在抑制ACE、血管緊張素受體1(angiotensin receptors 1，AT1)發(fā)揮降壓作用的同時會反射性增加ACE2的表達(dá)，故筆者分析ACEI及ARB的應(yīng)用可能會上調(diào)病毒對細(xì)胞的攻擊，甚至有可能增加重癥風(fēng)險(xiǎn)。但以上觀點(diǎn)目前并無定論，且并無有力證據(jù)支持，鑒于此，歐洲高血壓學(xué)會(European Society of Hypertension，ESH)指南[26]認(rèn)為目前沒有證據(jù)表明高血壓與COVID-19發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因比，高血壓患者應(yīng)采取與其他同年齡段、相同合并癥患者相同的預(yù)防措施；對于病情穩(wěn)定的COVID-19合并高血壓患者，或者有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者，應(yīng)該依據(jù)2018 ESH指南[26]的建議使用ACEI或ARB類藥物，不支持在COVID-19患者中差異化使用RAAS阻滯劑(ACEI或ARB)；對于癥狀嚴(yán)重或合并膿毒癥的患者，是否繼續(xù)使用RAAS阻滯劑或其他降壓藥物應(yīng)遵循現(xiàn)行指南，并根據(jù)患者具體情況做出個體化決定。

綜上所述，面對COVID-19的新形勢與新挑戰(zhàn)，大部分研究均有一定局限性，COVID-19相關(guān)心血管損傷的機(jī)制并不完全清楚。但醫(yī)務(wù)工作者需要有意識對此疾病造成的各系統(tǒng)損傷加以關(guān)注，并警惕高危因素及時早期阻斷損害發(fā)生。目前最大樣本研究[17]發(fā)現(xiàn)COVID-19患者男性多于女性，50歲以上患者約44%，此類人群也是心血管疾病高發(fā)人群。而上述研究[6，8]也提示合并心血管疾病的患者發(fā)展為重癥甚至死亡概率較高。故需要從冠狀病毒本身對心血管系統(tǒng)的損害和與ACE2之間的互相作用入手分析[6，9-15]，并重視其間接通過炎性反應(yīng)、凝血異常、發(fā)熱、應(yīng)激等持續(xù)打擊心血管系統(tǒng)，造成循環(huán)的失代償，進(jìn)而造成嚴(yán)重不良后果。建議對高?；颊叱Ｒ?guī)進(jìn)行心電、心肌標(biāo)志物、血漿腦利鈉肽、超聲心動等監(jiān)測，必要時可進(jìn)行無創(chuàng)或有創(chuàng)中心靜脈壓、中心靜脈血氧飽和度、心排出量等監(jiān)測。在進(jìn)行呼吸支持時，同步考慮呼吸衰竭及呼吸力學(xué)改變對心臟前后負(fù)荷影響，并優(yōu)化處理策略。出現(xiàn)心律失常首先分析成因，對因處理優(yōu)先，應(yīng)用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及抗心律失常等藥物也需要考慮對循環(huán)的影響。COVID-19推薦用藥也可能有一定的心血管不良反應(yīng)，老年人有基礎(chǔ)疾病者或合并用藥時需更加注意。長期臥床患者需要評估深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)和及時加以干預(yù)。