馬莉莎，冷 偉，郭 鑫

（1.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安 710000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712046）

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure,CRF）是一種全身多系統(tǒng)受累的臨床綜合征，其出現(xiàn)的腎實(shí)質(zhì)損害是進(jìn)行性的、不可逆的［1］。目前西醫(yī)治療CRF的重點(diǎn)在延緩慢性腎臟病進(jìn)展和防治心血管等危險(xiǎn)因素，但是CRF病程長(zhǎng)且腎臟替代治療容易引起并發(fā)癥，因此延緩腎功能的進(jìn)展顯得尤為重要。中醫(yī)藥在臨床治療CRF方面有很明顯的優(yōu)勢(shì)，呂佩佳等［2］系統(tǒng)評(píng)價(jià)了中醫(yī)藥治療CRF的療效，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是口服中藥還是中藥制劑灌腸，大黃的使用頻次都極高。而中藥灌腸療法是通過(guò)彌散和滲透原理促進(jìn)體內(nèi)儲(chǔ)留的毒素及水分經(jīng)腸道排出體外，改善患者的內(nèi)環(huán)境的［3］，并不能完全代表中藥大黃對(duì)于CRF的確切治療作用。故本文主要通過(guò)全面收集大黃口服制劑治療CRF的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為臨床醫(yī)學(xué)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library等外文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索日期為建庫(kù)到2019年2月。英文檢索式以“chronic renal failure”“Rheum”“randomized controlled trial”為主題詞，加“end-stage kidney disease”“Rhubarb”“randomized”等為自由詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞以“慢性腎功能衰竭”“大黃”“隨機(jī)”等為主。

同時(shí)手工檢索2019年2月以前發(fā)表的《中華腎臟病雜志》《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中國(guó)中藥雜志》《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志》《臨床腎臟病雜志》《腎臟病與透析腎移植雜志》《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》等相關(guān)中文期刊、報(bào)紙。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomised clinical trial，RCT），不限盲法類型，無(wú)論是否為單盲、雙盲或非盲法。②診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)腎臟病基金會(huì)制定的慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南（K/DIGO）。③研究對(duì)象不受年齡、性別、種族的限制。④試驗(yàn)組使用口服大黃單方或含大黃的中藥復(fù)方（劑型/劑量方式不限）；對(duì)照組使用安慰劑或空白對(duì)照或其他西藥或與試驗(yàn)組相同其他的中藥。試驗(yàn)組和對(duì)照組都聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療（包括控制飲食、控制血壓、控制血糖、控制感染、治療并發(fā)癥等）。⑤結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（Alb），次要指標(biāo)包括甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、臨床癥狀和體征的總有效率以及不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)組使用含有大黃的中藥灌腸劑，試驗(yàn)組和（或）對(duì)照組使用的中藥制劑成分和用量不明；重復(fù)報(bào)告、研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或統(tǒng)計(jì)方法不合理的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述及其他藥物藥理實(shí)驗(yàn)研究；無(wú)法獲得結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效評(píng)價(jià)不符合本研究要求的相關(guān)文獻(xiàn)；腎功能不全時(shí)，如感染，血壓控制不佳等加重腎功損害的可逆因素未被糾正。

1.4 數(shù)據(jù)的提取與評(píng)估 數(shù)據(jù)的提取與評(píng)估均參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)。數(shù)據(jù)提取的工作均由2名研究人員各自獨(dú)立完成，若有分歧可通過(guò)商議解決。根據(jù)隨機(jī)分配方法是否正確、是否存在分配隱藏、有無(wú)盲法、是否存在結(jié)果數(shù)據(jù)的不完整性等對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)估。最后，將文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果所得的數(shù)據(jù)輸入RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析，并得到相應(yīng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)與分析 使用Cohrane圖書(shū)館協(xié)作網(wǎng)的官方軟件RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，將所得結(jié)果進(jìn)行定量合成，即合并效應(yīng)量，二分類變量采用RR值以及95%置信區(qū)間進(jìn)行描述，連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差（MD）以及95%可信區(qū)間進(jìn)行描述。異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)P>0.10，I2≤50%時(shí)，表明組間無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。當(dāng)P≤0.10，I2>50%時(shí)，表明組間有異質(zhì)性，則進(jìn)行敏感性分析篩除異質(zhì)性來(lái)源，如存在臨床同質(zhì)性則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，若異質(zhì)性較高，且找不到異質(zhì)性來(lái)源，就放棄Meta分析，只做定性描述。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本情況 經(jīng)檢索各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共得到1 157篇文獻(xiàn)，最后納入分析的文獻(xiàn)共有18篇［4-21］，文獻(xiàn)篩選的流程如圖1。本次研究共納入1 729名患者，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究基本情況

納入的18篇研究中，試驗(yàn)組使用藥物均為大黃單方或含大黃的中藥復(fù)方口服制劑，其中使用尿毒清顆粒（或尿毒清膠囊）頻次最高，共有9篇文獻(xiàn)［11-14，16-17，19-21］，使用保腎丸共有 4 篇文獻(xiàn)［4，6-8］，使用腎衰寧片（或腎衰寧膠囊或腎衰寧顆粒）共有3篇文獻(xiàn)［9，15，18］，1篇文獻(xiàn)使用熟大黃聯(lián)用金水寶［10］，1篇文獻(xiàn)使用口服制大黃［5］。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 納入的18個(gè)研究中多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)方法沒(méi)有進(jìn)行具體描述，在隨機(jī)分配序列生成的方面，有2項(xiàng)研究［9，12］說(shuō)明了采用隨機(jī)數(shù)字表完成隨機(jī)分配，1項(xiàng)研究［20］說(shuō)明了采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化、前瞻性的研究方法完成隨機(jī)分配，其余研究只提到采用隨機(jī)分配，并未給出明確的隨機(jī)方法。在分配隱藏方面，所有研究均未明示是否采用分配隱藏。在盲法的實(shí)施方面（患者、評(píng)價(jià)者、工作人員），所有研究均未明確提示采用盲法，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為未知。不完整數(shù)據(jù)評(píng)估中，有1個(gè)研究［12］提示有隨訪的失訪或脫落情況，多數(shù)未提及。所有的文獻(xiàn)均報(bào)告了基線的平衡。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析的結(jié)果

2.3.1 對(duì)血肌酐的影響 有17項(xiàng)研究［4-5，7-21］選用Scr作為結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=84%，P<0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示MD值以及95%的置信區(qū)間為-60.54［-80.50，-40.57］，P<0.01，表明大黃單方或含大黃的口服復(fù)方制劑在降低Scr方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖3 兩組血肌酐水平的Meta分析

2.3.2 對(duì)尿素氮的影響 有15項(xiàng)研究［4，8-21］將BUN作為結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=92%，P<0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示MD值以及95%的置信區(qū)間為-3.93［-5.69，-2.17］，P<0.01，表明大黃單方或含大黃的口服復(fù)方制劑在降低BUN方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組尿素氮水平的Meta分析

2.3.3 對(duì)血紅蛋白的影響 有13項(xiàng)研究［4-5，7-9，12-17，20-21］將Hb作為結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.63，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示MD值以及95%的置信區(qū)間為3.04［2.64，3.43］，P<0.01。但納入的研究［12］權(quán)重高達(dá)95.9，通過(guò)研讀這篇文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)該文獻(xiàn)的Hb單位與其他的一樣，反而是其數(shù)值的真實(shí)性存在偏差，考慮存在原始文獻(xiàn)的報(bào)告偏倚。去除這篇文獻(xiàn)后再行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.63，采用固定效應(yīng)模型合并分析，MD值以及 95% 的置信區(qū)間為 3.40［1.46，5.35］，P<0.05，表明大黃單方或含大黃的口服復(fù)方制劑在升高Hb方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組血紅蛋白水平的Meta分析

2.3.4 對(duì)白蛋白的影響 有9項(xiàng)研究［4-5，7-9，14-15，19-20］將Alb作為結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=86%，P<0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示MD值以及95%置信區(qū)間為2.30［0.98，3.61］，P<0.01，表明大黃單方或含大黃的口服復(fù)方制劑在升高Alb方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組白蛋白水平的Meta分析

2.3.5 對(duì)甘油三酯的影響 有6項(xiàng)研究［4-6，13，17，20］將TG作為結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=72%，P=0.004<0.05，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示MD值以及95%置信區(qū)間為-0.27［-0.43，-0.11］，P=0.001<0.05，表明大黃單方或含大黃的口服復(fù)方制劑在降低TG方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組甘油三酯水平的Meta分析

2.3.6 對(duì)膽固醇的影響 有 5 項(xiàng)研究［4-5，13，17，20］將TC作為結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=81%，P<0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示MD值以及95%置信區(qū)間為-0.79［-1.22，-0.36］，P<0.05，表明大黃單方或含大黃的口服復(fù)方制劑在降低TC方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖8。

圖8 兩組膽固醇水平的Meta分析

2.3.7 對(duì)總有效率的影響 有8項(xiàng)研究［9-10，12-13，15-16，20-21］比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效率，試驗(yàn)組405例，對(duì)照組395例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=74%，P<0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量的RR值及95%置信區(qū)間為1.48［1.20，1.81］，P<0.01，表明大黃單方或含大黃的口服復(fù)方制劑在改善CRF患者的臨床癥狀和體征的總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖9。

圖9 兩組總有效率的Meta分析

2.4 對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響 納入的研究中，有11 項(xiàng)［7-8，11，13-19，21］研 究 提 及 了 不 良 反 應(yīng) ；有 4項(xiàng)［14，18-19，21］研究在治療過(guò)程中提及未出現(xiàn)不良反應(yīng)。有 5 項(xiàng)［7，11，14，16-17］研究描述了不良反應(yīng)或?yàn)楦篂a、腹痛，減少藥量或?qū)ΠY處理或未做特殊處理后癥狀自行消失；有1項(xiàng)［7］研究報(bào)道當(dāng)大黃的初始劑量大于6 g時(shí)，半數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉，藥物減量后癥狀緩解。有1篇［15］研究報(bào)道不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、咳嗽，判斷均與降壓藥氯沙坦鉀有關(guān)。其余有7篇［4-6，9-10，12，20］研究均未提及不良反應(yīng)等相關(guān)問(wèn)題。根據(jù)納入研究的相關(guān)資料分析，未發(fā)現(xiàn)大黃口服制劑有明顯不良反應(yīng)，故本系統(tǒng)研究未對(duì)大黃單方或含大黃的口服復(fù)方制劑致不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。

2.5 敏感性分析 敏感性分析是用于評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定和可靠的分析方法。根據(jù)本研究Meta結(jié)果，多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果較高，為研究其中異質(zhì)性的來(lái)源，分別行敏感性分析，排除其中任何一個(gè)研究，觀察每一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的森林圖中的變化，結(jié)果I2變化不顯著，P值均表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明文獻(xiàn)普遍存在異質(zhì)性，考慮可能與發(fā)表偏倚有關(guān)。

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)估 對(duì)涉及比較兩組對(duì)CRF患者Scr影響的 17項(xiàng)研究［4-5，7-21］采用“漏斗圖”分析，以了解有無(wú)發(fā)表偏倚。結(jié)果如圖10顯示：漏斗圖呈不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

圖10 偏倚性分析“漏斗圖”

3 討論

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，查閱國(guó)內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的大黃單方或含大黃的中藥復(fù)方口服治療CRF的RCT，發(fā)現(xiàn)大黃口服制劑在降低CRF患者的Scr、BUN，升高Hb、Alb，降低TG、TC方面，以及在改善CRF患者臨床癥狀及體征方面，都有很好的療效。

中藥大黃，東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載此藥能“下瘀血，血閉寒熱，破癓瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，安和五臟”。而筆者認(rèn)為CRF主因正氣虛衰、邪氣壅滯，日久濕熱瘀滯，加重體內(nèi)氣機(jī)升降失調(diào)、水濕運(yùn)化阻滯，而致疾病的發(fā)生、發(fā)展。通過(guò)本次研究可以發(fā)現(xiàn)包括尿毒清顆粒、保腎片、腎衰寧膠囊在內(nèi)的大黃口服制劑，可能通過(guò)健脾益腎、通腑瀉濁、活血化瘀等功效來(lái)延緩CRF患者的腎功能進(jìn)展，并改善CRF患者的貧血、營(yíng)養(yǎng)狀況以及脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)。

此外，通過(guò)對(duì)納入研究中不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)與分析，并未發(fā)現(xiàn)大黃口服制劑治療CRF患者期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，但由于我國(guó)有關(guān)中藥臨床試驗(yàn)的安全性報(bào)告不足50%［22］，大黃副作用的頻率可能被低估。鑒于國(guó)外臨床使用中藥較少，其毒性報(bào)道相應(yīng)少見(jiàn)，故應(yīng)加強(qiáng)這方面的監(jiān)測(cè)、分析和報(bào)告。

基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)本身的漏洞，且對(duì)于此項(xiàng)研究的文章發(fā)表數(shù)量有限，同時(shí)“漏斗圖”也提示可能存在發(fā)表偏倚。其次，在進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，多數(shù)文章均未提及隨機(jī)分配使用方法，均以隨機(jī)代替，且未交代分配隱藏，對(duì)于盲法，文章當(dāng)中普遍均含糊其辭，也無(wú)法考究文章研究的真實(shí)性。本次納入的文章陽(yáng)性結(jié)果明顯，由于聯(lián)系方式有限，未能聯(lián)系到發(fā)表文章的作者以獲取原始數(shù)據(jù)，故無(wú)法對(duì)文章提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，導(dǎo)致了文章真實(shí)性存在漏洞。

因此，雖然大黃口服制劑治療CRF在一定程度上緩解了患者的病情，可是由于納入研究的質(zhì)量不高，所以尚不能對(duì)其療效做出非常肯定的評(píng)價(jià)，若要推薦臨床常規(guī)應(yīng)用治療CRF，還需要進(jìn)行高質(zhì)量的大樣本、前瞻性、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，建立終點(diǎn)指標(biāo)觀察，同時(shí)規(guī)范報(bào)告不良反應(yīng)和重視陰性結(jié)果的報(bào)告以明確大黃口服制劑治療CRF的確切療效。