黨永康 烏 蘭 楊 柳 姜學超

赤峰市醫(yī)院血管外科，內蒙古 赤峰 024000

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）多 見于下肢的深靜脈，而其他部位發(fā)生DVT 栓概率小于10.0%[1]。肺栓塞是指由內或外源性因素作用下形成的栓子阻塞肺動脈及其分支，引起肺部循環(huán)和呼吸功能障礙的一種綜合征。50%下肢DVT 可進展為肺栓塞，79%肺栓塞患者常伴有下肢DVT，因此下肢DVT 和肺栓塞是同一種疾病兩種不同表現形式，故臨床上將二者統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism， VTE）。VTE病死率位于腫瘤和心肌梗死之后[2-3]，隨著年齡增長，VTE 的發(fā)病率呈上升趨勢，自2007—2016 年期間，中國VTE 患者住院率增加了五倍以上[3-5]。 VTE 以抗凝治療為主，積極有效的抗凝治療可降低80%～90%VTE 再發(fā)風 險[5-7]。本研究探討利伐沙班抗凝藥物治療VTE 臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取赤峰市醫(yī)院2017 年09 月至2019 年06 月收治70 例VTE 患者，男性44 例，女性26 例，年齡28～70歲，平均（50.0±12.0）歲。根據抗凝治療方案不同分為對照組（n=34）和觀察組（n=36）。對照組，男性22例，女性12 例，平均（48.7±16.4）歲；觀察組，男性22 例，女性14 例，平均（49.3±15.8）歲，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）初次發(fā)病的單側混合型DVT 或VTE患者；（2）發(fā)病時間小于14 d；（3）完成90 d 及以上抗凝治療及隨訪；（4）入組患者年齡≥18 周歲。排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）急性期VTE 患者接受溶栓治療；（3）活動性出血或有高出血風險；（4）禁用低分子肝素、華法林和利伐沙班進行治療；（5）肝、腎功能不全患者；（6）不能完成肺動脈計算機斷層掃描血管造影（computed tomographic angiography，CTA）檢查的肺栓塞患者；（7）存在下肢動脈疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 一般治療

兩組患者入院后，對患者的患側肢體進行制動，禁止擠壓并按摩患肢，觀察患肢腫脹程度、皮溫等變化。對于下肢DVT 合并肺栓塞患者同時應給予密切監(jiān)測患者血氧飽和度、生命體征；對有胸痛、咯血等合并癥患者給予對癥治療。

1.3.2 抗凝治療

對照組患者采用傳統(tǒng)抗凝藥物給予低分子肝素鈣每公斤體重100 單位，每12 h 進行皮下注射，同時聯(lián)合使用華法林3 mg， 1 次/d，口服抗凝。當低分子肝素鈣與華法林聯(lián)合使用4 天后開始監(jiān)測國際標準比值（international normalized ratio，INR），當INR 在2.0～3.0 范圍內，停用低分子肝素鈣，繼續(xù)華法林抗凝治療，定期規(guī)律檢測INR（通常為3～4 天/次，最長不超過7 d）。根據INR 值調整華法林的口服劑量，以將INR 的值穩(wěn)定在2.0～3.0 范圍內。出院后長期規(guī)律口服華法林抗凝，華法林的使用劑量仍需根據檢測的INR 值調整。

觀察組患者入院后給予一般治療的同時，連續(xù)21 天給予利伐沙班15 mg，2 次/d 口服；21 天后改為利伐沙班20 mg ，1 次/d 口服，規(guī)律抗凝。

1.4 觀察指標

在治療90 天后進行隨訪，隨訪截止日期2019 年 12 月 31 日。（1）觀察并比較治療前與治療后90 天經皮氧分壓（transcutaneous oxygen pressure，TcpO2）：患者患側肢體足背部進行測量，電腦程序自動檢測出TcpO2數值并記錄，更換不同的測試位點，連續(xù)測量三次，取平均值。（2）靜脈通暢情況[8-9]：將靜脈通暢情況分為完全通暢、部分通暢、不通暢，并將下肢靜脈分成7 段，分別為髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛后及肌間靜脈。各段靜脈全部通暢記錄為完全通暢，任意一段為部分通暢記錄為部分通暢；統(tǒng)計并計算完全通暢率，完全通暢率=（完全通暢例數/總例數）×100%。（3）觀察和比較治療后90 天 與治療前的肺動脈CTA，確定血栓溶解的情況。肺栓塞患者CT 效果評價標準[10]：治愈：缺損肺段數完全消失；顯效：缺損肺段數減少6～9 個或缺損肺段減少＞75%；好轉：缺損肺段數減少1～6 個或缺損肺段減少＞50%；無效：缺損肺段數無明顯變化；復發(fā)：缺損肺段數較前增加；死亡。總有效率=[（治愈+顯效+好轉）例數/總例數] ×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用 SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件對數據進行分析，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，當P＜0.05 時差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 經皮氧分壓比較

治療前，兩組患者的TcpO2比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療后90 天，兩組患者TcpO2較治療前改善，觀察組患者的TcpO2高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者治療前后TcpO2 比較（mmHg，）

表1 兩組患者治療前后TcpO2 比較（mmHg，）

注：與治療前比較，# P＜0.05；治療后90天與對照組比較，* P＜0.05

指標 時間 對照組（n=34） 觀察組（n=36）TcpO2 治療前 40.68±15.44 39.63±17.06 治療后90 天 52.38±10.84# 58.13±11.22# *

2.2 完全通暢率比較

觀察組患者完全通暢率為83.4%（30/36）高于對照組患者55.9%（19/34），差異有統(tǒng)計學意義，（χ2=6.275，P=0.012，表2）。

表2 兩組患者治療后完全通暢率比較

2.3 血栓溶解有效率比較

對照組患者血栓溶解總有效率為79.41%（27/34）低于觀察組患者83.33%（30/36），差異無統(tǒng)計學意義，見表3。隨訪肺動脈CTA 結果見圖1。

圖1 觀察組患者服用利伐沙班治療前后肺動脈CTA 示意圖

3 討論

VTE 是血管外科常見的靜脈系統(tǒng)疾病，具有高發(fā)病率、病死率等特點。本研究結果顯示，兩種抗凝藥物臨床療效存在差異，觀察組患者完全通暢率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義，表明兩種抗凝藥物治療VTE 時抗凝機制不同。首先華法林主要作用于凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，通過抑制上述因子的γ-羧化并喪失生物活性，達到抗凝目的。華法林劑量—效應關系有很大的個體之間的差異，當INR 值大于3.0 時，臨床相關出血風險明顯增加20%；當INR 值小于2.0 時血栓形成的風險升高[11]。雖然臨床上可以通過測定凝血酶原時間（prothrombin time， PT）及INR 監(jiān)測華法林抗凝的效果和口服劑量的調整，但即使INR 達到指南推薦的治療范圍，也未必可以達到真正的抗凝作用；且少數患者可能存在凝血因子Ⅸ的突變，盡管PT 無明顯延長，卻仍有可能引起出血。而新型口服抗凝藥物利伐沙班，其對游離和結合Ⅹa 具有高選擇性、競爭性，還可以抑制凝血酶原酶復合物。在減少凝血酶生成的過程中，不會影響機體生理性止血的作用，同時也不會干預其對機體止血系統(tǒng)的正常調節(jié)作用，維持利伐沙班抗凝的高穩(wěn)定性，從而相對降低出血、血栓形成風險。本研究結果顯示，治療后90 天，兩組患者TcpO2較治療前改善，觀察組患者的TcpO2高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義。TcpO2可以反映在靜脈疾病中組織缺氧情況，能立刻從數值反映出來。數值越低，缺氧情況越嚴重。對于下肢DVT 患者，下肢血流量及流速下降，血氧運輸量下降，TcpO2可出現下降。利伐沙班在治療血栓過程中，血栓溶解更優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，使得下肢靜脈血流情況改善更加明顯。在隨訪結束時，兩組患者均出現1 例復發(fā)，對照組患者血栓溶解總有效率低于觀察組患者，表明利伐沙班在治療VTE 時具有良好的臨床療效，不增加不良事件。

表3 兩組患者治療后血栓溶解情況

綜上所述，利伐沙班治療VTE 優(yōu)于華法林，但利伐沙班雖克服了傳統(tǒng)抗凝藥物的局限性，對于重度腎損害（肌酐清除率＜30 ml/min）、中度肝損害（Child-Pugh B 類的肝硬化）患者利伐沙班是禁用。同時利伐沙班缺乏解毒劑或在遇到危及生命的出血時缺乏標準化的逆轉策略，以及難以量化在緊急情況下可用的檢測抗凝程度[12]。對于VTE 患者應根據患者自身危險因素進行探討分析，在臨床上要注意引起VTE 的一過性危險因素，同時還要及時發(fā)現持久性存在和原因不明的危險因素，制定適宜、有效的抗凝方案。本研究的不足：（1）樣本例數相對較少，可能存在局限性；（2）在研究中，隨訪終點是90天，對于某些患者可能不是治療終點，需根據患者情況決定抗凝療程以及后續(xù)的抗凝方案。