蔡豹　吳軒　王東紅　傅會亮　何長雨

【摘要】 目的：分析TACE聯(lián)合冷凍消融治療肝癌合并破裂出血的效果、安全性及預(yù)后。方法：回顧性分析2009年1月-2016年12月東莞康華醫(yī)院收治的103例原發(fā)性肝癌破裂出血患者的臨床資料，資料完整且符合研究條件的患者共81例，其中TACE聯(lián)合冷凍消融35例，單純TACE 46例。分析兩組的療效、影響患者生存期預(yù)后的因素、不良反應(yīng)。結(jié)果：（1）近期療效：研究組首次治療的客觀有效率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（2）遠(yuǎn)期療效：中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月，范圍是1～84個(gè)月，死亡71例，存活10例。研究組和對照組的中位生存時(shí)間分別為12個(gè)月和3個(gè)月;研究組6、12、24個(gè)月的總生存率分別為74.1%、46.2%、26.4%，與對照組的28.9%、14.4%、7.2%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（3）單因素分析顯示，ECOG評分、Child-Pugh分級、腫瘤數(shù)量、門靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白、治療方法與預(yù)后相關(guān)，是肝癌破裂出血患者預(yù)后的影響因素（P<0.05）。（4）多因素分析顯示，腫瘤非單發(fā)、門靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，TACE聯(lián)合冷凍消融為保護(hù)因素（P<0.05）。（5）兩組首次治療的不良反應(yīng)均屬于輕度，可控制，無嚴(yán)重不良反應(yīng)以及圍手術(shù)期死亡病例發(fā)生，且兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：TACE聯(lián)合冷凍消融治療肝癌合并破裂出血臨床效果顯著，生存期長，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種安全、有效的治療方案。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌 破裂出血 TACE 冷凍消融

[Abstract] Objective： To analyze the safety and prognosis of TACE combined with cryoablation in the treatment of hepatocellular carcinoma complicated with rupture and hemorrhage. Method： The clinical data of 103 patients with primary liver cancer rupture and hemorrhage admitted to Dongguan Kanghua Hospital from January 2009 to December 2016 were retrospectively analyzed. A total of 81 patients with complete data and meeting the study conditions were included， including 35 patients with TACE combined with cryoablation and 46 patients with TACE alone. The curative effect， the factors affecting the prognosis of the patients and the adverse reactions of the two groups were analyzed. Result： （1） Short-term efficacy： the objective effective rate and disease control rate of the first treatment in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. （2） Long-term efficacy： the median follow-up time was 5 months， ranging from 1 to 84 months， with 71 deaths and 10 survivors. The median survival time was 12 months in the study group and 3 months in the control group. The overall survival rates at 6， 12， and 24 months in the study group were 74.1%， 46.2%， and 26.4%， respectively， compared with 28.9%， 14.4%， and 7.2% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. （3） Single factor analysis showed， ECOG score， Child-Pugh grading， tumor number， portal vein thrombus， distant metastasis， alpha-fetoprotein， treatment method were correlated with prognosis， and were the influencing factors for prognosis of patients with ruptured and bleeding liver cancer （P<0.05）. （4） Multivariate analysis showed that non-single tumor， portal vein thrombosis and distant metastasis were prognostic risk factors， and TACE combined with cryoablation was protective factor （P<0.05）. （5） The adverse reactions of the first treatment in the two groups were mild and controllable， and no serious adverse reactions or deaths occurred during the perioperative period， there were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： TACE combined with cryoablation for the treatment of liver cancer with ruptured bleeding has significant clinical benefits， long survival， and low incidence of serious adverse reactions， it is a safe and effective treatment option.

[Key words] Primary liver cancer Rupture bleeding TACE Cryoablation

First-authors address： Dongguan Kanghua Hospital， Dongguan 523080， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.17.001

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，我國每年肝癌新發(fā)病例占全球40%以上，在腫瘤致死亡率方面排名第二[1]。肝癌破裂出血是原發(fā)性肝癌最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，往往發(fā)生在較大體積的腫瘤，病情兇險(xiǎn)，其發(fā)生率為10.2%～14.5%[2-3]，若得不到及時(shí)救治，死亡率極高，在亞洲約占原發(fā)性肝癌死亡原因的10%[4]。肝癌破裂出血的治療是臨床工作中較為棘手的難題。氬氦刀冷凍消融技術(shù)是以局部腫瘤靶細(xì)胞滅活為目的的治療方法，是近些年來從傳統(tǒng)冷凍治療發(fā)展起來的新的消融技術(shù)，因其安全有效、損傷小、痛苦小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，對不適合外科手術(shù)以及TACE治療有一定限制的肝癌患者提供了一種新的治療方法。氬氦刀冷凍消融術(shù)針對破裂出血后，尤其是體積較大的肝癌患者的臨床分析報(bào)道不多，基于以上背景，本研究的目的是分析冷凍消融聯(lián)合TACE治療肝癌合并破裂出血的效果、影響患者生存期的預(yù)后因素和不良反應(yīng)，擬為患病人群提供合適的治療方案，以期改善患者預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月-2016年12月東莞康華醫(yī)院收治的1 258例肝癌患者因肝癌破裂出血103例，對這103例患者進(jìn)行電話隨訪及住院病例資料收集，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)影像學(xué)以及臨床診斷為原發(fā)性肝癌破裂出血，腫瘤最大直徑≥2 cm且≤10 cm;（2）破裂出血診斷明確（包括瘤內(nèi)出血、瘤周出血、肝包膜下出血、腹腔出血）;（3）有典型的臨床癥狀以及體征表現(xiàn);（4）僅以單純TACE，或TACE聯(lián)合冷凍消融為治療方案;（5）隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肺或肝腎功能衰竭;（2）伴隨嚴(yán)重或致命性并發(fā)癥;（3）在截止日期前首次治療未達(dá)1個(gè)月者。資料完整且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共81例，其中男71例，女10例，年齡17～84歲;腫瘤最大徑3.2～9.6 cm，中位數(shù)5.7 cm。主要癥狀：右上腹進(jìn)行性疼痛81例，腹脹56例，惡心嘔吐45例，皮膚鞏膜黃染23例，消瘦12例，休克8例，上述癥狀可伴隨出現(xiàn)。根據(jù)治療方法不同將患者分為研究組（n=35）和對照組（n=46）。本方案經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組僅采取TACE一種介入方法治療（不限次數(shù)），研究組行TACE+冷凍消融兩種介入方法治療（冷凍消融次數(shù)1～2次，中位數(shù)1.5次，TACE不限次數(shù)）。

1.2.1 TACE （1）穿刺股動(dòng)脈留置5F血管鞘。（2）選擇性插管至腹腔動(dòng)脈、造影，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血?jiǎng)用}、動(dòng)-門脈瘺。（3）超選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}。（4）化療栓塞：化療藥物（阿霉素與鉑類為主）與碘化油（單次不超過30 mL）制成混懸液栓塞劑，盡量避免栓塞正常肝組織或進(jìn)入非靶器官。在透視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為限度，碘油用量通常為5～20 mL。對于肝癌破裂出血的供血?jiǎng)用}，用明膠海綿顆粒、栓塞微球或PVA顆粒強(qiáng)化栓塞，必要時(shí)追加栓塞劑，栓塞時(shí)應(yīng)盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，使腫瘤去血管化而避免再次出血。（5）再次造影了解栓塞情況，注意勿將肝固有動(dòng)脈完全閉塞，以免影響再次TACE治療的通路[5]。

1.2.2 冷凍消融術(shù) 在TACE后5～14 d進(jìn)行。（1）患者一般取仰臥位行CT掃描，必要時(shí)增強(qiáng)掃描以確定腫瘤殘余部分，制定冷凍消融方案（以TACE后腫瘤栓塞不良區(qū)域或腫瘤灶內(nèi)強(qiáng)化區(qū)域?yàn)榘悬c(diǎn)），確定進(jìn)針體表位置、進(jìn)針方向、進(jìn)針深度、預(yù)計(jì)冷凍針數(shù)量。（2）消毒、鋪巾，2%利多卡因針局麻穿刺點(diǎn)，切皮，完成消融針穿刺分布。（3）行兩個(gè)氬氦冷凍循環(huán)，第一循環(huán)10 min，復(fù)溫，第二循環(huán)5～10 min，再復(fù)溫，適時(shí)CT掃描，把控消融進(jìn)程，視消融效果決定是否進(jìn)行第三循環(huán)冷凍，手術(shù)過程中進(jìn)針口使用溫水手套外敷，預(yù)防皮膚凍傷。（4）待消融范圍達(dá)預(yù)期（冷凍冰球覆蓋靶區(qū)及其周邊1 cm），停止冷凍，拔除冷凍針，外敷傷口。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）療效評價(jià)：首次治療后1個(gè)月采用mRECIST評價(jià)近期療效，參考mRECIST以腫瘤增強(qiáng)顯影范圍作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：所有可視目標(biāo)病灶消失，所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失;部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%;疾病穩(wěn)定（SD）：縮小未達(dá)PR或增加未到PD;疾病進(jìn)展（PD）：病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀有效=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。（2）預(yù)后評價(jià)：終點(diǎn)為死亡（因本病引起），記錄總生存期（OS），記錄并分析預(yù)后影響因素。（3）安全性評價(jià)：觀察治療的不良反應(yīng)并評價(jià)（參考CTCAE v3.0版：1級，輕度不良反應(yīng);2級，中度不良反應(yīng);3級，重度不良反應(yīng);4級，有生命危險(xiǎn)或?qū)е職垙U的不良反應(yīng);5級，可導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)）。（4）出院后采用打電話、短信、微信、E-mail及門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪。隨訪術(shù)后療效，觀察從第1天起，觀察指標(biāo)包括疼痛、休克、感染、發(fā)熱等指標(biāo)的變化，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT平掃+增強(qiáng)，觀察對比病情變化，終點(diǎn)為患者死亡或2017年3月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（x±s）或M（P25，P75）描述，比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。生存期計(jì)算采用Kaplan-Meier法分析患者的生存率（數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)均呈正態(tài)分布），并作log-rank法檢驗(yàn);應(yīng)用log-rank法篩選預(yù)后影響因素，再應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定獨(dú)立影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者的基線資料對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較 研究組首次治療的客觀有效率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組遠(yuǎn)期療效比較 隨訪截止至2017年3月31日，隨訪時(shí)間1～84個(gè)月，中位隨訪期為5個(gè)月，死亡71例，存活10例。研究組和對照組的中位生存期分為12個(gè)月和3個(gè)月;研究組和對照組6、12、24個(gè)月的總生存率分別為74.1%、46.2%、26.4%和28.9%、14.4%、7.2%（P=0.000）。見圖1。

2.4 預(yù)后的相關(guān)因素分析 單因素分析，ECOG評分、Child-Pugh分級、腫瘤數(shù)量、門靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白、治療方法與預(yù)后相關(guān)，是肝癌破裂出血患者預(yù)后的影響因素（P<0.05），見表3。多因素分析顯示，腫瘤非單發(fā)、門靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，TACE聯(lián)合冷凍消融為保護(hù)因素（P<0.05）。見表4和圖2～5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組首次治療的不良反應(yīng)均為CTCAE 1～2級，無嚴(yán)重不良反應(yīng)及圍手術(shù)期死亡病例發(fā)生。對照組無主要不良反應(yīng)，研究組出現(xiàn)7例胸腔積液，2例皮膚凍傷，經(jīng)積極處理后均好轉(zhuǎn)。次要不良反應(yīng)主要有發(fā)熱（發(fā)熱最高體溫39 ℃，無感染征）、腹痛（腹痛均為上腹部以及肝區(qū)，可自行緩解）、腹脹及嘔吐（經(jīng)止嘔處理均緩解），5 d內(nèi)諸癥狀均消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3 討論

冷凍消融可以進(jìn)行數(shù)根甚至十余根消融針的穿刺布控，使得消融的范圍擴(kuò)大，因?yàn)槭抢湎?，術(shù)中不管是超聲還是CT都可清晰顯示消融的邊界，可以精準(zhǔn)得到理想的消融范圍，對腫瘤徹底滅活，故其具有消融范圍大、可控性強(qiáng)的特點(diǎn)，而破裂出血后的肝癌往往需要大范圍的消融，故冷凍消融在此應(yīng)用具有優(yōu)勢。理論上TACE與冷凍消融相互作用，首先TACE栓塞劑沉積可以標(biāo)記病灶、截?cái)嗄[瘤供血可以最大限度抑制腫瘤生長，也有利于冷凍消融形成冰球，使得出血風(fēng)險(xiǎn)降低;而冷凍消融針對栓塞劑稀疏或欠缺區(qū)域的殘余腫瘤強(qiáng)化打擊，最大限度滅活腫瘤，冷凍可使癌細(xì)胞通透性增加，縮小腫瘤體積，減少化療藥物用量，減輕藥物不良反應(yīng)。諸多學(xué)者研究，氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE對中晚期肝癌的療效：對于中晚期原發(fā)性肝癌，冷凍消融聯(lián)合TACE治療能提高患者近期療效并延長生存期[6-9]。TACE聯(lián)合冷凍消融治療中晚期肝癌能提高腫瘤壞死率，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，改善患者細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)[10-12]。本研究中，近期療效與遠(yuǎn)期療效均反映出聯(lián)合治療所帶來的生存獲益。

本研究中，氬氦刀冷凍消融術(shù)和TACE治療肝癌合并破裂出血均有良好的耐受性、安全性，不良反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)，針對兩者聯(lián)合應(yīng)用，諸多有關(guān)的研究均證明TACE聯(lián)合冷凍消融的安全性以及可行性，相關(guān)不良反應(yīng)并增加，安全性并未降低[13-16]，與本研究結(jié)果完全一致。

單因素分析顯示，ECOG評分、Child-Pugh分級、腫瘤數(shù)量、門靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白、治療方法與預(yù)后相關(guān)，是肝癌合并破裂出血患者預(yù)后的影響因素（P<0.05）。多因素分析顯示，腫瘤非單發(fā)、門靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，TACE聯(lián)合冷凍消融為保護(hù)因素（P<0.05）。文獻(xiàn)[17-21]研究提示，沒有絕對吻合一致的預(yù)后影響因素，可能與各自病例研究的基線差異或者病例納入標(biāo)準(zhǔn)不一樣有關(guān)，但對比本研究，腫瘤非單發(fā)、門靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素與別的學(xué)者研究基本一致。

肝癌合并破裂出血的預(yù)后受多種因素影響，TACE聯(lián)合冷凍消融治療臨床獲益顯著，生存期長，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種安全、有效的治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1] Siegel R，Ward E，Brawley O，et al.Cancer statistics，2011：Theimpact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths[J].CA Cancer J Clin，2011，61（4）：212-236.

[2] Kim Y I，Ki H S，Kim M H，et al.Analysis of the clinical characteristics and prognostic factors of ruptured Hepatocellular carcinoma[J].Korean J Hepatol，2009，15（2）：148-158.

[3] Schwarz L，Bubenheim M，Zemour J，et al.Bleeding Recurrence and Mortality Following Interventional Management of Spontaneous HCC Rupture： Results of a Multicenter European Study[J].World Journal of Surgery，2018，42（1）：225-232.

[4] Yoshida H，Mamada Y，Taniaiet N，et al.Spontaneous ruptured hepatocellular carcinoma[J].Hepatol Res，2016，46（1）：12-13.

[5] Vogl T J，Naguib N N，Nour-Eldin N E，et al.Review on transarterial chemoembo lization in hepatocellular carcinoma：Palliative，combined，neoadjuvant，bridging， and symptomatic indications[J].European Journal of Radiology，2009，72（3）：505-516.

[6]朱倩.肝細(xì)胞癌自發(fā)破裂危險(xiǎn)、預(yù)后因素分析及不同治療方式對其之療效研究[D].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2012.

[7]葉偉東，紀(jì)建松，涂建飛，等.氬氦刀冷凍消融聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)治療中晚期肝癌的療效分析[J].介入放射學(xué)雜志，2015，24（5）：392-395.

[8]莊煒釗，黃晨，姬智艷，等.TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍消融治療中晚期肝癌的療效分析[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2016，26（12）：2247-2250.

[9]曹旸，趙丹，朱眉，等.氬氦刀冷凍消融治療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對原發(fā)性肝癌生存的影響[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2012，23（2）：141-147.

[10]楊茂，郭志，司同國，等.化療栓塞聯(lián)合冷凍對肝癌患者免疫功能的影響[J].放射學(xué)實(shí)踐，2011，26（5）：534-537.

[11]徐偉，王霞，武子英，等.經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合冷凍消融治療不可切除性大肝癌患者的效果及對細(xì)胞免疫的影響[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2019，26（9）：1039-1042.

[12]申國宏.腫瘤氬氦冷凍消融對機(jī)體免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2016.

[13] Huang C，Zhuang W，F(xiàn)eng H，et al.Analysis of therapeutic effectiveness and prognostic factor on argon-helium cryoablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J].Journal of Cancer Research and Therapeutics，2016，12（Supplement）：C148-C152.

[14]文寵佩，林志東.經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合冷凍消融治療不可切除性大肝癌效果與安全性分析[J].中國綜合臨床，2018，34（4）：339-343.

[15]黃琨博，范文哲，張應(yīng)強(qiáng)，等.TACE聯(lián)合冷凍消融治療不可切除性大肝癌的臨床分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（37）：2978-2982.

[16]邱國欽，許麗貞，羅鵬飛，等.氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療巨大肝癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20（6）：540-544.

[17]劉明見.原發(fā)性肝癌破裂出血手術(shù)切除治療的預(yù)后分析[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2011.

[18]戴玨，郭濤，許繼凡，等.肝癌破裂出血的療效及預(yù)后因素分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（24）：2638-2640，2658.

[19]劉秋華，周萃階，張伯，等.TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍治療原發(fā)性肝癌臨床分析[J].肝膽胰外科雜志，2014，26（4）：278-280.

[20]黃斌，周石.TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍術(shù)治療巨塊型肝細(xì)胞癌的臨床研究[J].介入放射學(xué)雜志，2011，20（1）：28-31.

[21]生輝.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合氬氦刀冷凍消融治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究[D].邯鄲：河北工程大學(xué)，2018.

（收稿日期：2020-04-09） （本文編輯：張爽）