童岳陽　陳學(xué)遠(yuǎn)　李雅倩　何文波　馮哲敏

[摘要] 目的 探討活血通絡(luò)益腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺對自身免疫特征間質(zhì)性肺炎（Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）的臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的影響。 方法 選取2015年1月～2018年12月在我院治療的IPAF患者108例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各54例。對照組采用環(huán)磷酰胺治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合活血通絡(luò)益腎方治療，兩組均連續(xù)治療3個月。比較兩組臨床治療效果，治療前后兩組患者肺功能、炎癥反應(yīng)指標(biāo)的變化情況;并觀察比較兩組患者治療前后6 min步行試驗結(jié)果。 結(jié)果 觀察組的總有效率（87.04%）高于對照組（68.52%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者的肺活量（vital capacity，VC）、第1秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）水平均升高，且觀察組VC、FEV1、PEF水平高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組患者的白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平均降低，且觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組（P<0.05）。治療后，兩組患者6 min步行試驗（6-minute walking test， 6MWT）水平均升高，且觀察組6MWT水平高于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 活血通絡(luò)益腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IPAF效果更佳，能有效改善患者的肺功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，且能提高6MWT水平，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞] 活血通絡(luò)益腎方;環(huán)磷酰胺;自身免疫特征間質(zhì)性肺炎;相關(guān)指標(biāo)

[中圖分類號] R563.13? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）14-0023-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Huoxue Tongluo Yishen prescription combined with cyclophosphamide on the clinical efficacy and related indicators of interstitial pneumonia with autoimmune features（IPAF）. Methods A total of 108 patients with IPAF who were treated in our hospital from January 2015 to December 2018 were selected and divided into the observation group and the control group by the random number table method， with 54 patients in each group. The control group was treated with cyclophosphamide， and the observation group was treated with Huoxue Tongluo yishen prescription on the basis of the control group. Both groups were treated for 3 months continuously. The clinical treatment effects and the changes of pulmonary function and inflammatory response indexes before and after treatment in the two groups were compared. The results of 6-minute walking test before and after treatment in the two groups were observed and compared. Results The total effective rate of the observation group（87.04%） was higher than that of the control group（68.52%）， the difference was significant（P<0.05）. After treatment， the levels of vital capacity（VC）， forced expiratory volume in one second（FEV1） and peak expiratory flow（PEF） of patients in both groups were increased， and the levels of VC， FEV1 and PEF in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of interleukin-6（IL-6）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP） in both groups were decreased， and the levels of IL-6， TNF-α and hs-CRP in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. After treatment， the 6-minute walking test（6MWT） levels in both groups were increased， and the 6MWT levels in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）.Conclusion Huoxue Tongluo Yishen prescription combined with cyclophosphamide has a better curative effect in the treatment of IPAF， which can effectively improve the lung function of patients， reduce the inflammatory response of the body， and improve the level of 6MWT， so it has certain clinical application value.

[Key words] Huoxue tongluo yishen prescription; Cyclophosphamide; Interstitial pneumonia with autoimmune features （IPAF）; Related indicators

自身免疫特征間質(zhì)性肺炎（Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）是一類彌散性炎性纖維化肺功能失調(diào)性疾病，臨床表現(xiàn)為手掌或指腹毛細(xì)血管擴(kuò)張、肌力減退、皮膚潰瘍、雷諾現(xiàn)象、晨僵和技工手等，嚴(yán)重者可造成多器官損傷，威脅患者的生活質(zhì)量及生命健康[1]。目前，臨床上治療IPAF以糖皮質(zhì)激素為主，但治療效果不理想，長期服用會誘發(fā)各種并發(fā)癥及藥物耐藥[2]。環(huán)磷酰胺作為一種細(xì)胞免疫抑制劑，對改善機(jī)體氧化-失衡、減輕炎性反應(yīng)有重要作用。近年來，有臨床研究表明，活血通絡(luò)益腎方作為純中藥制劑，能有效改善患者體內(nèi)抗氧化物指標(biāo)，還能降低西藥不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者對西藥治療的耐藥性[3-4]。因此，本研究選取108例在我院治療的IPAF患者，旨在探討活血通絡(luò)益腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺對IPAF的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月～2018年12月在我院治療的IPAF患者108例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各54例。觀察組中，男31例，女23例，年齡41～78歲，平均（55.46±4.09）歲，合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?3例，糖尿病9例，高脂血癥6例;對照組中，男29例，女25例，年齡45～80歲，平均（57.28±4.51）歲，合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2例，糖尿病9例，高脂血癥2例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有研究對象均獲得醫(yī)院倫理委員會審核且批準(zhǔn)者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2016年《具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中關(guān)于IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有技工手、雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)晨僵等典型癥狀;（2）血清學(xué)表現(xiàn)：抗核抗體（Antinuclear antibody，ANA）陽性>1：320、彌漫、斑點(diǎn)或ANA核仁型。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2015年《中醫(yī)各科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分（肺萎）》[6]中關(guān)于IPAF腎虛血瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽、氣急喘促、肢體麻木無力;次癥：形體消瘦、盜汗、腰膝酸軟、兩目下陷、舌質(zhì)紫暗、有瘀斑、脈弦細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合IPAF臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≥3個月;（2）經(jīng)血清學(xué)、胸部CT特征的形態(tài)學(xué)及組織病理學(xué)等檢查診斷明確;（3）所選患者均無藥物敏感及禁忌證;（4）獲得知情同意，簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除結(jié)締組織病、藥物性肺損傷等其他已知彌漫性間質(zhì)性肺病;（2）既往接受過免疫抑制治療或服用其他激素類藥物患者;（3）合并肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺源性心臟病患者;（4）合并嚴(yán)重精神障礙、認(rèn)知障礙患者。

1.4 治療方法

兩組患者入院后均進(jìn)行心肺功能及動脈血?dú)夥治鰴z查，并予氧療、解痙、抗感染、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療;在此基礎(chǔ)上，對照組予環(huán)磷酰胺（百特醫(yī)療用品貿(mào)易有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號：H20110407）初始劑量：25～50 mg/d，每周劑量增加25 mg，直至增至最大劑量150 mg，連續(xù)服用3個月;觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合活血通絡(luò)益腎方（組成：京三棱15 g、莪術(shù)15 g、胡頹葉15 g、女貞子30 g、首烏15 g、款冬花15 g、生半夏15 g、生南星15 g、野蕎麥根30 g、知母9 g、蜈蚣3 g、全蝎3 g、黃荊子30 g、紫菀15 g、黨參30 g、黃芪20 g）日1劑，水煎至250 mL，飯后溫服，并根據(jù)患者的癥狀、體征合理調(diào)整藥量，連續(xù)服用3個月。

1.5 療效評定

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]分為顯效：患者胸悶、氣喘等癥狀消失，經(jīng)影像學(xué)檢查肺部病灶部位基本恢復(fù)正常;有效：患者胸悶、氣喘等癥狀明顯緩解，經(jīng)影像學(xué)檢查病灶纖維化部位較前改善;無效：患者相關(guān)癥狀未緩解，甚至加重;治療總有效率=顯效率+有效率。

1.6 觀察指標(biāo)

（1）記錄兩組患者治療前后肺功能的改善情況，包括肺活量（vital capacity， VC）、第1秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second， FEV1）、呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF），采用靜態(tài)肺功能儀（德國耶格MS-PFT肺功能儀）對以上肺功能指標(biāo)進(jìn)行測定;（2）比較兩組患者治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)的變化情況，包括白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。方法：分別于手術(shù)前后采集患者靜脈血5 mL，采用離心過濾機(jī)（海德爾格醫(yī)療器械有限公司，頻率：3000 r/min）離心10 min，分離血清，放置在-20℃保存待測;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）對IL-6、TNF-α進(jìn)行檢測，采用免疫比濁法對hs-CRP進(jìn)行檢測;（3）比較兩組患者治療前后6 min步行試驗（6-minute walking test，6MWT）結(jié)果。方法：試驗前測量患者脈搏和血壓，使用計時器設(shè)定6 min，囑咐患者在起步線上行走，6 min時試驗結(jié)束，統(tǒng)計患者的總步行距離，并監(jiān)測記錄患者的血壓、心率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料比較采用t檢驗，組間計量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)計量資料采用配對t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床治療效果比較

觀察組的總有效率為（87.04%）明顯高于對照組 （68.52%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肺功能的變化情況比較

治療前，兩組患者的VC、FEV1、PEF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患者VC、FEV1、PEF水平均升高，且觀察組VC、FEV1、PEF水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)的變化情況比較

治療前，兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均降低，且觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4兩組患者治療前后6 min步行試驗結(jié)果比較

治療前，兩組患者6MWT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患者6MWT水平均升高，且觀察組6MWT水平高于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

IPAF屬中醫(yī)學(xué)“肺萎”范疇，常因風(fēng)濕痰熱痹阻于內(nèi)，日久不解，氣滯則血瘀內(nèi)停，瘀血入絡(luò)，后期本病由實轉(zhuǎn)虛，津氣虧損，肺失濡養(yǎng)，故見：咳嗽、氣急喘促、肢體麻木無力;氣為血之帥、血為氣之母，氣機(jī)郁滯，日久不解則瘀血內(nèi)停，故見：兩目下陷、舌質(zhì)紫暗、有瘀斑;久病及腎，腎氣不足，氣不化津，以致肺萎不用，故見：形體消瘦、盜汗、腰膝酸軟、脈弦細(xì)[8]。臨床辯證為腎虛血瘀證，中藥方劑以活血通絡(luò)益腎方加減，方中“三棱氣味俱淡，微有辛意;莪術(shù)味微苦、氣微香，亦微有辛意，性皆微溫，為化瘀要藥”。蜈蚣、全蝎等蟲類藥物竄通經(jīng)絡(luò)、搜剔絡(luò)邪，從而達(dá)到“血無凝著、氣可宣通”的目的。方中黃芪、黨參、女貞子、首烏益氣養(yǎng)陰、益腎填精。生南星善祛風(fēng)痰，生半夏消痰散結(jié)，兩者生用其效更宏。野蕎麥根、知母等清熱解毒。紫菀、款冬花、黃荊子止咳平喘;諸藥合用共奏活血通絡(luò)、補(bǔ)腎益氣之功[9]?，F(xiàn)代藥理研究表明：三棱中有效成分總黃酮具有較強(qiáng)的抗血反聚集及抗血栓的作用;黃芪有效成分生物堿能舒張平滑肌，對呼吸中樞有抑制作用;三棱能增加毛細(xì)血管通透性，對多種桿菌具有較好的抑制作用;黨參能促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖和腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。紫菀、款冬花能抑制氣管痙攣，起到平喘的功效，同時還具有止咳化痰、抗菌、抗氧化活性的作用;全蝎、蜈蚣具有抗血栓形成、降低血小板粘附率，延緩血凝的藥理作用[10-11]。環(huán)磷酰胺是一種細(xì)胞毒性免疫抑制劑，該藥物活性代謝產(chǎn)物可同細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)形成烷化反應(yīng)，干擾基因轉(zhuǎn)錄及復(fù)制，促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡。近年來，有大量研究數(shù)據(jù)表明：環(huán)磷酰胺在降低肺部纖維化、改善肺功能方面具有重要作用[12-13]。

IPAF臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，肺泡炎癥造成肺泡結(jié)構(gòu)破壞是其主要病理改變。因此，加強(qiáng)藥物治療延緩肺組織纖維化，對于改善患者生活質(zhì)量、提高生存率意義重大[14]。本文研究表明：觀察組治療有效率高于對照組，提示活血通絡(luò)益腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺能減輕呼吸困難的臨床癥狀、延緩肺纖維化進(jìn)展、協(xié)同改善肺功能。不規(guī)則分布的纖維性瘢痕、蜂窩肺和斑片狀肺組織是IPAF的病理組織學(xué)特征。當(dāng)間質(zhì)性肺炎發(fā)展至肺間質(zhì)纖維化時，患者肺泡阻力增大，肺順應(yīng)性降低，氣道反應(yīng)性增加，導(dǎo)致限制性通氣功能和彌散功能障礙。同時，細(xì)支氣管發(fā)生炎癥病變使每分鐘肺泡通氣量失調(diào)，也會導(dǎo)致?lián)Q氣功能障礙而缺氧[15-16]。本文研究表明：治療后，觀察組VC、FEV1、PEF水平高于對照組，提示活血通絡(luò)益腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺能抑制成纖維細(xì)胞增殖、分化，對肺泡上皮起保護(hù)作用，可延緩FEV1、PEF水平下降，改善肺功能。有研究證實：細(xì)胞因子在IPAF及肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，細(xì)胞因子可通過內(nèi)分泌途徑將生物信號傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)水平，激活多種炎性細(xì)胞、使細(xì)胞外基質(zhì)遭到破壞，引起肺纖維化[17-18]。本文研究表明，治療后，觀察組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組，提示活血通絡(luò)益腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，能降低炎性細(xì)胞浸潤，起到抗炎的效果。陳志強(qiáng)等[19]研究認(rèn)為：環(huán)磷酰胺作為一種免疫抑制劑，可減輕肺泡炎性反應(yīng)及纖維化，環(huán)磷酰胺口服后，1 h達(dá)到血藥濃度高峰，隨血液廣泛分布于全身組織，降低了毛細(xì)血管及細(xì)胞膜的通透性，使肺纖維化組織內(nèi)藥物濃度高于其他組織，聯(lián)合傳統(tǒng)中藥，雙重藥效作用更好促進(jìn)纖維化的可逆性恢復(fù)，抑制免疫細(xì)胞增殖，降低血清炎性因子水平，起到抗炎效果。6MWT是用于評價中、重度心肺疾病患者治療干預(yù)效果，測量患者心肺功能狀態(tài)的觀察指標(biāo)，也是患者生存率的預(yù)測指標(biāo)[20]。本文研究表明：治療后，觀察組患者6MWT水平高于對照組，提示活血通絡(luò)益腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺能提高6MWT水平，促進(jìn)患者全身運(yùn)動能力、心肺功能的恢復(fù)。

綜上所述，活血通絡(luò)益腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IPAF效果更佳，能有效改善患者的肺功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，并能提高6MWT水平，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Yoshimura K Kono，Masato Enomoto，Yasunori，et al. Distinctive characteristics and prognostic significance of interstitial pneumonia with autoimmune features in patients with chronic fibrosing interstitial pneumonia[J].Respiratory Medicine，2018，29（137）：167-175.

[2] Mikhail B，Akulkina Larisa，Sholomova Viktoria，et al.Usual interstitial pneumonia： A distinct group within interstitial pneumonia with autoimmune features？[J].Respirology，2018，23（10）：447-453.

[3] 景文君.環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的療效及對患者肺功能的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)，2017，37（7）：63-64.

[4] 黃潔，何兆培.觀察環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的臨床效果[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2017， 4（44）：8682.

[5] 黃慧，胡立星，徐作軍.具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)（摘譯）—?dú)W洲呼吸病學(xué)會和美國胸科學(xué)會官方共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（6）：433-437.

[6] 中華中醫(yī)藥學(xué)會.中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南（西醫(yī)疾病部分）[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9（18）：148-150.

[7] 鄭莜萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：68-73.

[8] 徐浩，李濤，鄭世維，等.論補(bǔ)腎健脾、活血通絡(luò)法預(yù)防性治療激素性股骨頭壞死[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2017，13（86）：132-133.

[9] 鄭殷望，曲環(huán)汝，戴薇薇，等.干燥綜合征合并間質(zhì)性肺炎的中醫(yī)證型分布研究[J].江蘇中醫(yī)藥，2018，50（3）：45-47.

[10] 王忠，陳寅螢，張盈穎，等.多組分多靶點(diǎn)中藥藥理作用機(jī)制研究中的問題和解決策略[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2018，24（5）：1-6.

[11] 任鈞國，王冬芝，雷蕾，等.中藥傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代藥理作用之間關(guān)系的分析[J].中國中藥雜志，2017，42（10）：1979-1983.

[12] Nakamura K，Kato M，Miyashita Y，et al.Development of interstitial pneumonia during treatment with eribulin：A case report[J].Bmc Research Notes，2017，10（1）：557-558.

[13] 殷明.低分子肝素與乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2017，12（9）：97-99.

[14] Wilfong EM，Lentz Robert J，Guttentag Adam，et al. Interstitial pneumonia with autoimmune features：An emerging challenge at the intersection of rheumatology and pulmonology[J].Arthritis & Rheumatology，2018，70（12）：25-33.

[15] 黨軍麗，孔銳.乙酰半胱氨酸對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者纖維化狀態(tài)及肺功能的影響[J].臨床心身疾病雜志，2017，23（6）：25-33.

[16] 黎劍宇，鄧宇，曾慶思，等.特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎與結(jié)締組織病相關(guān)性非特異性間質(zhì)性肺炎的臨床及HRCT比較[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（15）：78-82.

[17] 賽曉焱，蔡后榮.具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎研究進(jìn)展[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2017，8（3）：300-304.

[18] 陳健聰，吳錫平.具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎的特點(diǎn)[J].國際呼吸雜志，2018，38（4）：306-310.

[19] 陳志強(qiáng)，黃勝立，蔡水峰.環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎75例療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2017，25（1）：9-11.

[20] 林志強(qiáng).CAT、6MWT和肺功能檢測在老年中重度COPD穩(wěn)定期患者病情評估中的意義[J].現(xiàn)代診斷與治療，2018，29（16）：123-125.

（收稿日期：2019-09-10）