胡寒英 游志鵬

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病患者視力下降的最常見原因，玻璃體內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已成為DME患者的一線治療方法[1-2]。研究表明，抗VEGF治療能有效減輕DME患者的黃斑水腫和改善視力，還具有不增加眼壓和快速反應的優(yōu)點[3]，但臨床中并非所有患者的抗VEGF治療效果都很好，為了避免不必要的注射，本研究對比了不同尿蛋白含量下DME患者行抗VEGF藥物治療的效果差異，并進行相關影響因素分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性研究。選取2018年1月至12月于南昌大學第二附屬醫(yī)院內分泌科及眼科住院或門診就診的患者，通過裂隙燈及散瞳前置鏡眼底檢查，經(jīng)彩色眼底照相、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查確診為2型DME患者82例。納入標準：(1)符合2型糖尿病的診斷標準[4]；(2)符合2014年中國糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)臨床診斷指南[5]，經(jīng)眼底彩色照相或FFA檢查明確診斷為DR，經(jīng)OCT或FFA檢查確診為DME；(3)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(center macular thickness，CMT)>250 μm；(4)雙眼均符合納入標準時以右眼作為本研究觀察眼；(5)患者知情同意并自愿參加；(6)符合南昌大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會標準；(7)此次接受抗VEGF藥物治療與上一次接受DME相關治療時間間隔大于6個月。排除標準：(1)屈光間質混濁影響眼底觀察者；(2)非其他疾病如視網(wǎng)膜血管阻塞、濕性老年性黃斑變性等導致的黃斑水腫；(3)伴有青光眼、黃斑裂孔、黃斑劈裂、玻璃體黃斑牽引綜合征、視神經(jīng)缺血等其他影響患者視力或眼底的疾病；(4)血糖不能控制等嚴重糖尿病、伴有嚴重全身疾病或治療前1個月內參加過藥物臨床試驗者；(5)接受血液透析治療等其他導致生化指標不穩(wěn)定的患者以及溝通能力和依從性欠佳者。

1.2 分組將 82 例 DME 患者根據(jù)尿腎功能檢查結果分為三組：尿白蛋白含量小于30 mg的患者為正常蛋白尿組(19例)，尿白蛋白含量30～300 mg的患者為微量蛋白尿組(16例)，尿白蛋白含量大于300 mg的患者為大量蛋白尿組(47例)。療效分組標準:對比患者使用康柏西普治療前與治療后1周、1個月、2個月、3個月的基線最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)及CMT，以BCVA提高2行及以上為視力提高療效敏感，反之為療效不敏感[6]；以CMT降低≥20%為黃斑水腫消退療效敏感，反之為療效不敏感。

1.3 檢查方法

1.3.1 一般情況與實驗室檢查收集所有患者姓名、性別、年齡、糖尿病病程及治療方式、心腦血管疾病史、高血壓病史，吸煙飲酒史等；檢查血生化指標[糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,EGFR)]、腎功能檢查指標[尿蛋白、尿微量白蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)酶]；檢查BCVA、CMT狀況。

1.3.2 眼科檢查記錄患者眼部病史，包括糖尿病、高血壓及眼病家族史。眼部檢查包括：(1)裂隙燈檢查并記錄眼瞼、結膜、角膜、虹膜、瞳孔及對光反射、前房、晶狀體、前1/3段玻璃體等情況；(2)噴氣式眼壓計測量眼壓；(3)使用復方托吡酰胺充分散大瞳孔后，用裂隙燈及90 D前置鏡檢查屈光間質及眼底；(4)散瞳后用眼底照相機拍攝眼底照片，必要時行FFA檢查；(5)采用OCT行黃斑部掃描。

1.3.3 診斷和分型眼底照相、FFA及OCT檢查結果由副主任醫(yī)師級別以上的醫(yī)師閱讀并進行DR的診斷與分期、DME的診斷與CMT變化的確認。DR根據(jù)2002年新的國際臨床分級標準進行分期[7]，DME采用美國糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療小組(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)的標準進行診斷[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，基本描述計數(shù)資料采用構成比表示，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，假設檢驗的計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗，計量資料兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計量資料多組間比較采用完全隨機設計資料的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，相關性分析采用Pearson相關性分析，多因素分析采用二分類Logistics回歸分析。檢驗水準：α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況三組DME患者間高血壓患病率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.035)；病程差異有統(tǒng)計學意義(P=0.035)，進一步行 LSD-t兩兩比較，僅正常蛋白尿組和大量蛋白尿組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。方差分析結果顯示，基線 CMT 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，進一步行 LSD-t兩兩比較，僅正常蛋白尿組和大量蛋白尿組間差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。三組患者血肌酐、EGFR、尿蛋白、NAG 酶差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，進一步行 LSD-t兩兩比較，除正常蛋白尿組和微量蛋白尿組差異無統(tǒng)計學意義外(P>0.05),其余各組間差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。見表1。

表1 三組患者治療前一般情況與實驗室檢查結果

2.2 三組DME患者治療后不同時段療效比較尿蛋白含量越低，治療后視力提高療效、黃斑水腫消退療效越好；三組患者治療后不同時段的視力提高療效、黃斑水腫消退療效差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。見表2與表3。

表3 三組DME患者治療后不同時間點CMT療效比較

表2 三組DME患者治療后不同時間點BCVA療效比較

2.3 康柏西普治療DME后3個月相關因素分析結果單因素分析結果顯示，EGFR、尿蛋白、尿微量白蛋白、NAG酶、糖尿病病程、蛋白尿分組、基線CMT均與DME患者行抗VEGF治療后3個月視力提高療效有關(均為P<0.05)；血肌酐、EGFR、尿蛋白、尿微量白蛋白、NAG酶、高血壓、蛋白尿分組、基線CMT均與DME患者行抗VEGF治療后3個月的黃斑水腫消退療效有關(均為P<0.05)；二分類Logistics回歸分析顯示，尿蛋白含量是影響DME患者行抗VEGF治療后3個月視力提高療效及水腫消退療效的獨立危險因素(OR=1.03，95%CI為1.01～1.12；OR=1.21，95%CI為1.09～1.43；均為P<0.05)。見表4。

表4 三組DME患者治療后3個月的BCVA及CMT療效的相關影響因素分析

3 討論

DME是發(fā)達國家眼病患者視力減退的最常見原因，盡管目前還未完全闡明DME 發(fā)生的確切機制，但以VEGF介導的血-視網(wǎng)膜屏障的破壞為始動因素，進而觸發(fā)一系列炎癥反應過程，最終導致DME 的發(fā)生是較為公認的原因與機制[9]，近年來玻璃體內注射抗VEGF藥物作為DME的首選藥物治療手段已取得了較好的療效。研究發(fā)現(xiàn)，DME患者抗VEGF治療后效果存在差異[2,10]。提示眼部或全身因素可影響DME患者抗VEGF藥物的療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白含量越高，基線CMT值越高,證實了尿蛋白是DME發(fā)展的一個不可調控危險因素。既往研究也顯示了糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)與DME的相關性[11]，多項研究證明，2型糖尿病患者微量蛋白尿的出現(xiàn)不僅是DN的早期表現(xiàn)，也是全身血管內皮細胞功能損傷及小血管病變的重要標志，同時還對糖尿病患者發(fā)生微循環(huán)并發(fā)癥的進展以及對腎臟功能損害程度有強烈的指示作用[12-13]。猜測可能是2型糖尿病患者從非蛋白尿到蛋白尿的過程反映了全身炎癥反應的增加(血管活性因子釋放、血管滲透壓升高及代謝環(huán)境改變等)導致了腎臟血流動力學的改變，而DME的表現(xiàn)則是對各種炎性因子及血管活性因子等的特異性應答[14],DN患者一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，則腎損害常為不可逆性，導致DME的發(fā)生發(fā)展進一步加重。

本研究結果顯示，不同尿蛋白含量組患者注射康柏西普治療后1周、1個月、2個月、3個月的療效均有差異(均為P<0.05)，且尿蛋白及尿微量白蛋白值越低，DME患者治療后不同時段的視力提高療效、黃斑水腫消退療效均越好；二分類Logistics回歸分析顯示，尿蛋白含量是影響DME患者注射康柏西普治療后3個月視力提高療效與黃斑水腫消退療效的獨立危險因素。Tsai等[15]研究發(fā)現(xiàn)，基礎腎功能下降可能會延緩DME患者注射抗VEGF藥物后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液的吸收。這與本研究結果相符，猜測DN可能是VEGF的系統(tǒng)性來源，腎小球足細胞和腎小管上皮細胞在腎單位丟失時可以代償性產生VEGF。血清VEGF的升高已被證實是DN進展的早期指標[16-19]，VEGF mRNA的上調與尿微量白蛋白排泄率呈正相關[20]，且尿蛋白含量越高越可能降低視網(wǎng)膜血管內滲透壓，增加靜水壓，導致第三間隙液體滯留[21]。這也解釋了為什么DME往往發(fā)生在合并慢性腎臟疾病的患者以及部分DN合并DME患者應用康柏西普療效不佳。

我們發(fā)現(xiàn)NAG 酶值越高，DME患者注射康柏西普治療后3個月的視力提高療效及黃斑水腫消退療效均越不敏感，但未發(fā)現(xiàn)NAG 酶是影響其療效的獨立危險因素。這可能是因為DN患者隨著腎功能的損害加重，NAG酶逐漸加重，而腎功能的進一步損害增加了VEGF的上調，進而導致對康柏西普的療效欠佳。

血肌酐是DN患者腎功能損害的另一重要指標。本研究發(fā)現(xiàn)，DME患者血肌酐越高，治療后3個月的水腫消退療效越不敏感，但未發(fā)現(xiàn)血肌酐與治療后3個月的視力提高療效有相關性，也未發(fā)現(xiàn)其是影響黃斑水腫消退療效的獨立危險因素。既往有研究發(fā)現(xiàn)，血肌酐與黃斑部視網(wǎng)膜厚度呈正相關，對DME有影響[22]。高血肌酐的DME患者玻璃體內注射抗VEGF藥物治療后視力和黃斑厚度均未得到優(yōu)化[23]。本研究結果與此大致相符，猜測可能原因為DME合并DN患者的血液中肌酐以及相關尿毒素引起了視網(wǎng)膜血管細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞功能障礙，進而導致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，致使黃斑區(qū)體液過度積聚和異常分布[24-26]，從而降低了康柏西普對DME患者的黃斑水腫消退效果。

EGFR是衡量腎功能的直接指標，可能是腎病最早的標志[23]。本研究結果顯示，EGFR水平越高，治療后3個月的視力提高療效、黃斑水腫消退療效均越好，但未發(fā)現(xiàn)EGFR是影響其療效的獨立因素。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR水平降低與治療前黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液的存在顯著相關[15]。EGFR水平越低越有可能導致玻璃體內注射抗VEGF藥物治療3個月后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液的殘留[23]。本研究結果與該結果相似，猜測可能原因為DME合并DN的患者，其DME與DN的形成有共同的病理基礎[27]和類似的過程。長期高血糖導致腎小球損害、晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products,AGEs)促進腎小球系膜增生和基底膜增厚，此外多種途徑激活多元醇、蛋白激酶C、戊糖磷酸、氧化應激和各種細胞因子可引起一系列腎臟病理變化，包括毛細血管阻塞、腎小球足細胞增殖減少和死亡、尿蛋白丟失，導致EGFR下降[28]。高血糖可對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜產生有害影響，如視網(wǎng)膜Müller細胞、神經(jīng)節(jié)細胞和周細胞凋亡，毛細血管基底膜增厚，內皮增生，最終導致血-視網(wǎng)膜屏障破壞[29]；EGFR下降越多，DME注射康柏西普后療效越差。也有研究認為，EGFR水平降低與DME并無明確關聯(lián)[30]；用 EGFR作為腎臟疾病標志物評估雷珠單抗治療DME療效影響時未能確定EGFR與其療效的相關性[31]；因此，EGFR與DME抗VEGF療效的相關性仍需更大樣本的研究。

我們未發(fā)現(xiàn)HbAlc與不同蛋白尿組的DME患者注射康柏西普治療前與治療后3個月的視力提高療效及黃斑水腫消退療效之間的相關性。既往有研究表明，HbA1c可影響DME抗VEGF藥物的療效，認為高血糖水平會增加滲透和氧化應激，從而損害RPE的泵功能[31]。也有研究顯示，HbA1c 對DME抗VEGF藥物的療效無明顯影響[32-33]。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著DM病程延長，DME患者尿蛋白含量越高，DN隨DM病程延長而逐漸發(fā)生與發(fā)展。DM的病程越長，治療后3個月視力提高療效越不敏感，但未發(fā)現(xiàn)與治療后3個月黃斑水腫消退療效相關，這與王小川等[34]與Bressler等[35]的研究結果一致。基線CMT值越高，其療效越不敏感，但未發(fā)現(xiàn)其是影響療效的獨立危險因素。與朱婷婷等[6]研究顯示的基線CMT值低是DME患者注射康柏西普治療后黃斑水腫消退不佳的獨立影響因素不同?？赡芘c本研究樣本中大量蛋白尿患者占多數(shù)有關。年齡、有無高血壓病史、DR程度等其他指標對DME患者注射康柏西普治療效果無影響，這與既往研究結果一致[36-37]。