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肌萎縮側(cè)索硬化患者腦脊液及血清中巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α水平的臨床研究

2020-07-24 06:35:32楊璇臧大維
臨床神經(jīng)病學(xué)雜志 2020年3期
關(guān)鍵詞:趨化因子進(jìn)展病程

楊璇,臧大維

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種進(jìn)展性、致命性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要影響上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,導(dǎo)致患者肌無(wú)力、肌萎縮、肌束顫動(dòng)等,大多數(shù)患者在診斷2~5年內(nèi)由于呼吸道感染、褥瘡、呼吸肌麻痹等并發(fā)癥而死亡,至今仍缺乏有效的的診斷及治療方法。近年來(lái),越來(lái)越多的研究者關(guān)注ALS的生物標(biāo)志物研究,從而深入了解其發(fā)病機(jī)制,幫助早期診斷及治療。生物標(biāo)志物在基因、蛋白質(zhì)及代謝產(chǎn)物等領(lǐng)域發(fā)展迅速,尤其是細(xì)胞因子和趨化因子的研究,比如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)[1]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[2]、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)[3]等被認(rèn)為在A(yíng)LS某些階段發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)是CNS炎癥反應(yīng)中最常見(jiàn)的趨化因子之一,是CC類(lèi)趨化因子的成員之一,又被稱(chēng)為CC趨化因子配體3(CCL3),它通過(guò)激活其受體CCR1和CCR5發(fā)揮作用[4]。MIP-1α是促炎性趨化因子,其關(guān)鍵功能是促進(jìn)白細(xì)胞聚集至炎癥部位。目前MIP-1α已被證明不僅與CNS自身免疫性疾病相關(guān),還與Alzheimer’s病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷等炎癥機(jī)制相關(guān)的疾病存在關(guān)聯(lián)[5-8]。既往研究發(fā)現(xiàn)ALS患者CSF中MIP-1α水平明顯升高[9],但MIP-1α與疾病進(jìn)展及預(yù)后的潛在關(guān)系尚不清楚。本研究旨在明確ALS患者CSF及血清MIP-1α水平是否升高,并探討MIP-1α水平與各項(xiàng)臨床指標(biāo),如病程、疾病進(jìn)展率、神經(jīng)功能缺損評(píng)分及生存預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 納入2006年10月至2017年10月就診于我院門(mén)診及住院的ALS患者共70例為ALS組,其中男性36例,女性34例,平均年齡為(56.86±9.49)歲,平均病程為(27.10±25.35)個(gè)月。ALS患者均由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師依據(jù)修訂的 EI Escorial ALS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害者、呼吸衰竭、嚴(yán)重的肺感染的患者;合并腦卒中病史、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及任何損害運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元而可能混淆 ALS 診斷的疾病患者;納入病例組時(shí)正在服用任何藥物的患者。納入同期住院的非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者作為對(duì)照組,包括低顱壓頭痛、CSF漏等。對(duì)照組患者共51例,其中男性24例,女性27例,平均年齡為(56.94±10.17)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害者、呼吸衰竭、嚴(yán)重的肺感染的患者;正在服用任何藥物,尤其是抗炎藥物的患者。本研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有入組患者均簽署實(shí)驗(yàn)知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 ALS患者評(píng)估及隨訪(fǎng)方法 通過(guò)改良版ALS功能評(píng)分量表(ALSFRS-r)對(duì)ALS患者的神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估,ALSFRS-r量表總分48分,得分越高,說(shuō)明ALS患者整體神經(jīng)功能受損越輕微,反之則患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。應(yīng)用疾病進(jìn)展率(DPR)評(píng)估ALS患者的疾病進(jìn)展情況,計(jì)算公式為:DPR=48-診斷時(shí)ALSFRS-r評(píng)分/病程(月),DPR值越大,疾病進(jìn)展越快,反之則疾病進(jìn)展越緩慢。此外,本研究通過(guò)電話(huà)或門(mén)診成功隨訪(fǎng)入組ALS患者48例,詳細(xì)記錄其生存狀態(tài)。

1.2.2 標(biāo)本采集 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的腰椎穿刺術(shù)留取70例ALS患者及51例對(duì)照組患者的CSF,并立即離心和分裝上清液,置于-80 ℃冰箱保存待檢。所有入組的患者于空腹行靜脈穿刺術(shù)抽取非抗凝血,離心并分裝上層血清,置于-80 ℃冰箱保存待檢。所有標(biāo)本均在6個(gè)月內(nèi)檢測(cè)完畢。

1.2.3 ELISA法檢測(cè)MIP-1α水平 CSF及血清中MIP-1α水平由ELISA檢測(cè),所使用的MIP-1α ELISA測(cè)試劑盒購(gòu)于美國(guó)R&D公司,具體方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。本研究所有標(biāo)本檢測(cè)均做復(fù)孔,取平均值為研究數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1 ALS患者和對(duì)照組人口學(xué)特征及臨床評(píng)估數(shù)據(jù)的比較 見(jiàn)表1。

表1 ALS組和對(duì)照組基本臨床資料的比較(x±s)項(xiàng)目ALS組對(duì)照組例數(shù)7051性別 (男/女)36/3424/27年齡 (歲)56.86±9.4956.94±10.17標(biāo)本例數(shù) (CSF/血清)49/7051/51首發(fā)部位 肢體46- 延髓15-兩者均有9-體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.99 ±3.68-病程 (個(gè)月)27.10±25.35-ALSFRS-r評(píng)分35.49±6.00-DPR0.78±0.67-

2.2 ALS組和對(duì)照組患者M(jìn)IP-1α水平的比較 ALS組CSF的MIP-1α水平[(303.97±50.46)pg/ml]明顯高于對(duì)照組[(181.39±59.87)pg/ml](P<0.05),ALS組血清MIP-1α水平[(346.80±65.98)pg/ml]明顯高于對(duì)照組[(186.51±45.07)pg/ml](P<0.05)。

2.3 ALS組MIP-1α水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

ALS組CSF中MIP-1α與病程呈正相關(guān)(r=0.5070,P=0.0002),與DPR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.4760,P=0.0005),與ALSFRS-r評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.0260,P=0.8600);ALS組血清MIP-1α與病程呈正相關(guān)(r=0.4270,P=0.0002),與DPR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.490,P<0.0001),與ALSFRS-r評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.0530,P=0.6630)。

2.4 MIP-1α水平對(duì)ALS患者的累積生存分析 見(jiàn)圖1。本研究成功隨訪(fǎng)入組ALS患者48例,根據(jù)血清MIP-1α水平,將MIP-1α水平高于中位數(shù)(≥346.80 pg/ml)患者定義為H group,低于中位數(shù)定義為L(zhǎng) group。Kaplan-Meier生存分析顯示,MIP-1α水平高于平均值的ALS患者,其累積生存率明顯高于MIP-1α水平低于平均值的ALS患者(P=0.0031)。

圖1 MIP-1α水平對(duì)ALS患者的累積生存分析

2.5 ALS患者生存預(yù)后影響因素的Cox多因素分析

見(jiàn)表2。將性別、年齡、首發(fā)部位、BMI、病程、DPR、ALSFRS-r評(píng)分、血清中MIP-1α水平、CSF中MIP-1α水平納入Cox多因素分析模型,結(jié)果顯示,血清MIP-1α水平是ALS患者生存預(yù)后的影響因素。

表2 ALS患者生存預(yù)后影響因素的Cox多因素分析影響因素OR值95%CIP值性別1.2750.370~4.4000.700年齡1.0390.982~1.0990.180首發(fā)部位 肢體1 延髓2.4270.554~10.6410.240 二者均有2.2510.296~17.1170.433BMI1.1490.970~1.3610.109病程0.9540.893~1.0190.161ALSFRS-r評(píng)分0.9440.834~1.0700.368DPR0.9050.287~2.8530.864血清中MIP-1α水平0.9800.969~0.9910.001CSF中MIP-1α水平0.9940.977~1.0110.510

3 討 論

本研究應(yīng)用ELISA檢測(cè)血清和CSF中MIP-1α的水平,分析MIP-1α與ALS患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)及生存預(yù)后的關(guān)系。主要結(jié)果如下:(1)ALS患者M(jìn)IP-1α的水平較對(duì)照組明顯升高;(2)ALS患者的MIP-1α水平與病程呈明顯正相關(guān),與疾病進(jìn)展率呈明顯負(fù)相關(guān);(3)MIP-1α水平高于平均值的ALS患者,其累積生存率明顯高于MIP-1α水平低于平均值的ALS患者;(4)Cox多因素分析結(jié)果顯示,血清MIP-1α水平是ALS患者生存預(yù)后的影響因素。以上研究結(jié)果提示,MIP-1α水平越高,ALS患者的病程越長(zhǎng),疾病進(jìn)展率越低,進(jìn)展越緩慢,累積生存率也越高,MIP-1α可能是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展及生存預(yù)后的生物標(biāo)志物之一。

MIP-1α對(duì)于誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞聚集至關(guān)重要,而這種活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),并在多種炎癥因子的合成和釋放中發(fā)揮重要作用[11-13]。近年來(lái),CNS炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是ALS發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一[14]。當(dāng)ALS患者的炎癥機(jī)制啟動(dòng),炎癥介質(zhì)的釋放會(huì)增加,MIP-1α作為最常見(jiàn)的炎癥趨化因子,必然會(huì)明顯升高并參與到機(jī)體炎癥反應(yīng)中。

MIP-1α是一種促炎性趨化因子,曾有研究認(rèn)為這種促炎性趨化因子對(duì)機(jī)體發(fā)揮有害的影響。Tonges等[15]將MIP-1α作為一種研究指標(biāo)去評(píng)估 ROCK 抑制劑法舒地爾對(duì)ALS的神經(jīng)保護(hù)作用,若法舒地爾干預(yù)后,MIP-1α等一系列促炎性因子水平降低,則說(shuō)明法舒地爾對(duì) ALS 具有一定的治療效果,故研究者們將MIP-1α作為有害因子去評(píng)估藥物的療效。此外,有研究發(fā)現(xiàn) MIP-1α可能會(huì)加速Alzheimer’s病患者非認(rèn)知功能癥狀的進(jìn)展[16]。

然而本研究結(jié)果顯示,MIP-1α水平越高,ALS患者的病程越長(zhǎng),疾病進(jìn)展率越低,疾病進(jìn)展越緩慢,累積生存率也越高。面對(duì)不同研究結(jié)果的差異,分析如下:首先,MIP-1α在A(yíng)LS發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮雙向的炎性作用,它可能在疾病早期參與炎癥反應(yīng),并發(fā)揮其促炎性作用,而在疾病不斷的進(jìn)展中發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。其次,目前尚無(wú)明確研究解釋MIP-1α及炎癥機(jī)制對(duì)ALS患者的確切影響,且MIP-1α的具體作用信號(hào)通路尚不明確。再次,許多炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為對(duì)機(jī)體有益。此外,Tateishi 等[17]研究表明MIP-1β在 ALS 患者中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。MIP-1β與MIP-1α具有共同的受體CCR5[5],盡管趨化因子與其受體間的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜,但我們猜測(cè)MIP-1β與MIP-1α對(duì) ALS 患者發(fā)揮作用可能為同樣的信號(hào)通路及作用機(jī)制,故MIP-1α對(duì) ALS 也可能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

研究中的Cox多因素分析顯示,血清MIP-1α水平是ALS患者生存預(yù)后的影響因素。血清MIP-1α比CSF MIP-1α更有預(yù)后意義,結(jié)合研究結(jié)果,血清中MIP-1α水平較CSF高,故當(dāng)機(jī)體炎癥反應(yīng)啟動(dòng)時(shí),血清中炎癥因子較CSF更快速更明顯升高,可能為更敏感的臨床標(biāo)志物之一;此外,研究中采集血清及CSF的時(shí)機(jī)為ALS患者確診時(shí),也就是疾病發(fā)展的早期,可能此時(shí)炎癥反應(yīng)在CNS并未完全激活,故外周血的炎癥因子更有意義。但是,血清中比CSF包含更多的細(xì)胞因子及趨化因子,更容易受到全身系統(tǒng)性疾病的影響,因此未來(lái)將納入更多的病例,包括不同進(jìn)展時(shí)期的標(biāo)本去驗(yàn)證本研究結(jié)果。

面對(duì)如此復(fù)雜的疾病,做到準(zhǔn)確的早期診斷非常困難,也無(wú)特異性的診斷試驗(yàn),更無(wú)有效的治療措施去改善患者神經(jīng)功能缺損的狀況,故一種可靠的生物標(biāo)志物不僅僅幫助我們?cè)缙谠\斷疾病,更有可能揭示發(fā)病機(jī)制,甚至提供治療新策略。本研究證明,MIP-1α對(duì)于A(yíng)LS疾病進(jìn)展及預(yù)后的潛在意義,提示MIP-1α可能對(duì)ALS發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但本研究仍存在一些局限性:第一,本研究納入的病例數(shù)較少,且并不是所有入組的ALS患者均留取了CSF標(biāo)本;第二,本研究納入的是中國(guó)散發(fā)性ALS患者,也就是亞裔人群,故并不能代表整個(gè)ALS人群,其研究結(jié)果也并不一定適用于其他種族ALS以及家族性ALS; 此外,入組ALS患者的ALSFRS-r評(píng)分大多數(shù)高于30分,意味著入組ALS患者癥狀相對(duì)較輕,神經(jīng)功能缺損程度相對(duì)不重。在未來(lái)進(jìn)一步研究中,將納入一部分癥狀嚴(yán)重的患者,納入更廣泛種類(lèi)的ALS 病例。

本研究結(jié)果表明,ALS患者CSF及血清中MIP-1α水平均明顯升高,且與疾病病程、進(jìn)展及生存預(yù)后相關(guān),MIP-1α可能為ALS一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的生物標(biāo)志物。未來(lái)研究應(yīng)關(guān)注ALS相關(guān)機(jī)制,探索MIP-1α介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的機(jī)制及信號(hào)通路。為了更有力地證實(shí)MIP-1α的神經(jīng)保護(hù)作用,促進(jìn)未來(lái)更廣范圍的臨床應(yīng)用,本研究小組將開(kāi)展更大規(guī)模的病例對(duì)照研究以及一系列前瞻性研究,以助于發(fā)現(xiàn) ALS 可靠的生物標(biāo)志物,早日將基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

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