王建，曹樹(shù)剛，張文婷，王嶸峰，夏明武，徐文安

腦白質(zhì)疏松是腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)志之一，是多種病因累及顱內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈及微靜脈等發(fā)生的一系列顱腦臨床、病理綜合征，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。腦白質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素眾多，比較公認(rèn)的是年齡、高血壓等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[1-2]。由于腦和腎臟小血管系統(tǒng)在解剖結(jié)構(gòu)和功能上的相似性，慢性腎臟病與腦小血管病之間可能存在緊密的聯(lián)系，有研究證實(shí)腎功能損害與腦白質(zhì)疏松密切相關(guān)[3-8]。血清胱抑素C是新一代反映腎功能損害的有效標(biāo)記物，直接參與多種心腦血管疾病的病理生理過(guò)程。目前關(guān)于血清胱抑素C與腦白質(zhì)疏松相關(guān)性的研究相對(duì)較少，且研究對(duì)象大都排除急性缺血性卒中，因此本研究旨在探討急性缺血性卒中患者血清胱抑素C與腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2017年7月至2018年6月在合肥市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腦白質(zhì)疏松；(2)年齡>18歲；(3)在發(fā)病7 d內(nèi)入院；(4)符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有病例均經(jīng)頭顱MRI掃描證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)感染、中毒、免疫、脫髓鞘等其他原因所致的非血管源性腦白質(zhì)疏松患者；(2)顱內(nèi)腫瘤、腦外傷、腦積水等患者；(3)嚴(yán)重心功能不全、肝硬化、尿毒癥患者；(4)未簽署知情同意書(shū)者。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查方法 所有缺血性卒中患者均完成統(tǒng)一的登記表，全面記錄患者的基線臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、收縮壓、舒張壓等。高血壓定義為缺血性卒中病情平穩(wěn)后收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；或既往有高血壓病史正在使用降壓藥物者。糖尿病定義為缺血性卒中病情平穩(wěn)后兩次空腹血糖均≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；或既往有糖尿病史正在使用降血糖藥物者。吸煙定義為既往平均每日吸煙≥3支并持續(xù)1年以上者。另于入院次日清晨空腹抽取靜脈血完成相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，并詳細(xì)記錄空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、尿酸、尿素、肌酐、胱抑素C等。

1.2.2 腦白質(zhì)疏松的影像學(xué)評(píng)估方法 采用西門(mén)子公司1.5 T MRI系統(tǒng)進(jìn)行MRI檢查，包括橫軸位Tl/T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列以及彌散加權(quán)成像等檢查。所有MRI檢查結(jié)果均由2名?？漆t(yī)師盲法評(píng)定。

應(yīng)用Fazekas評(píng)分量表[9](0～6分)對(duì)腦白質(zhì)疏松進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表需要將側(cè)腦室旁、深部白質(zhì)分別進(jìn)行評(píng)分，再將兩部分的分?jǐn)?shù)相加得到總得分。具體評(píng)分細(xì)則如下：(1)側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分：0分=無(wú)病變；1分=帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分=病變呈光滑的暈圈；3分=不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)；(2)深部白質(zhì)信號(hào)評(píng)分：0分=無(wú)病變；1分=點(diǎn)狀病變；2分=病變開(kāi)始融合；3分=病變大面積融合。之后按照總得分對(duì)腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度進(jìn)行分組：1分歸為輕度腦白質(zhì)疏松亞組；2～3分歸為中度腦白質(zhì)疏松亞組；4～6分歸為重度腦白質(zhì)疏松亞組。

2 結(jié) 果

本研究最終納入研究對(duì)象192例，其中男性117例，女性75例；應(yīng)用Fazekas評(píng)分量表進(jìn)行分組，輕度腦白質(zhì)疏松組27例，中度腦白質(zhì)疏松組96例，重度腦白質(zhì)疏松組69例。

2.1 腦白質(zhì)疏松不同嚴(yán)重程度組間臨床資料比較 見(jiàn)表1。三組患者的年齡、三酰甘油、肌酐、胱抑素C水平差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，隨著腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的增加，年齡、肌酐、胱抑素C水平依次升高，三酰甘油水平依次下降。但性別、高血壓、糖尿病、吸煙、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、尿酸、尿素等在三組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組臨床資料的比較(例,%,x±s)項(xiàng)目輕度組(n=27)中度組(n=96)重度組(n=69)χ2/t值P值年齡(歲)60.78±9.1868.21±12.22*75.17±9.44*△18.6750.000男性14(51.9)63(65.6)40(58.0)2.0780.354高血壓史22(81.5)79(82.3)60(87.0)0.7760.678糖尿病史12(44.4)35(36.5)18(26.1)3.5020.174吸煙史9(33.3)22(22.9)12(17.4)2.8680.238收縮壓(mmHg)148.37±17.37153.66±18.84155.19±20.941.2040.302舒張壓(mmHg)89.59±12.4290.21±14.0987.86±12.130.6480.524空腹血糖(mmol/L)7.03±3.496.30±2.426.10±2.661.1940.305總膽固醇(mmol/L)4.40±1.024.29±0.974.54±1.790.6920.502三酰甘油(mmol/L)2.20±1.401.85±1.17*1.53±0.76*△4.0820.018低密度脂蛋白(mmol/L)2.59±0.892.57±0.752.65±1.260.1530.858同型半胱氨酸(μmol/L)16.77±16.1016.80±8.4118.25±11.510.3950.674C反應(yīng)蛋白(mg/L)4.18±3.548.99±17.3212.50±20.792.2880.104尿酸(μmol/L)287.11±69.97307.43±83.71308.72±90.700.7100.493尿素(mmol/L)4.93±1.665.31±2.756.10±3.302.2740.106肌酐(μmol/L)57.89±15.6771.86±22.56*84.04±40.49*△8.1830.000胱抑素C(mg/L)0.99±0.251.18±0.36*1.45±0.53*△14.7570.000 注:與輕度組比較*P<0.05;與中度組比較△P<0.05

2.2 有序多分類(lèi)Logistic回歸分析腦白質(zhì)疏松各危險(xiǎn)因素 見(jiàn)表2。以表1中P<0.1的年齡、三酰甘油、肌酐、胱抑素C為自變量，腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度為應(yīng)變量，行有序多分類(lèi)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、血清胱抑素C水平是腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

表2 腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的有序多分類(lèi)Logistic回歸分析項(xiàng)目P值OR值95%CI年齡0.0001.0521.020～1.082三酰甘油0.0670.7730.575～1.018肌酐0.9431.0010.980～1.021胱抑素C0.0424.6691.058～20.573

2.3 腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度與血清胱抑素C水平的關(guān)系 進(jìn)一步校正其他危險(xiǎn)因素后，Spearman相關(guān)分析顯示，血清胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.371，P=0.000)。

3 討 論

胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，幾乎在所有的有核細(xì)胞中產(chǎn)生，產(chǎn)量恒定，表達(dá)無(wú)組織特異性。它的清除幾乎完全靠腎小球?yàn)V過(guò)，與肌酐相比不易受腎外因素的影響，是一種敏感而有效反映腎功能的新一代生物學(xué)標(biāo)記物，備受學(xué)者關(guān)注。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，由于腦小血管與腎小血管的解剖結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)具有一定的相似性，腦小血管病與腎功能不全關(guān)系緊密。Makin等[5]的Meta分析顯示，在非卒中患者中腎功能異常與腦小血管病相關(guān)，表現(xiàn)為靜止性腦梗死和腦白質(zhì)疏松。一項(xiàng)來(lái)自荷蘭鹿特丹包括2 526個(gè)社區(qū)人群的研究顯示，腎功能損害與腦白質(zhì)疏松的體積呈一致的相關(guān)性，腎功能指標(biāo)對(duì)腦白質(zhì)疏松具有一定的提示作用[6]。Lau等[7]研究959例急性缺血性卒中患者，以腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)價(jià)腎功能損害，結(jié)果顯示60歲以下患者中，腎功能損害與腦白質(zhì)疏松、腦微出血獨(dú)立相關(guān)。本研究以急性缺血性卒中為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C水平在不同程度的腦白質(zhì)疏松之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，胱抑素C水平隨著腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的增加而逐漸升高，Spearman相關(guān)及多因素Logistic回歸分析表明血清胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

既往研究顯示慢性腎臟病與腦小血管病關(guān)系密切，但很多研究使用依托于肌酐計(jì)算的腎小球?yàn)V過(guò)率或蛋白尿來(lái)評(píng)估腎功能損傷，它們易受年齡、肌肉及炎癥等因素的影響[3,5-7]。本研究發(fā)現(xiàn)肌酐在單因素分析時(shí)與腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度相關(guān)，但多因素分析時(shí)未能得出陽(yáng)性結(jié)果，可能與本研究樣本量不夠大有關(guān)，但也提示相對(duì)于胱抑素C，肌酐并不是靈敏的危險(xiǎn)因素，胱抑素C對(duì)腦白質(zhì)疏松的預(yù)測(cè)更有優(yōu)勢(shì)。

胱抑素C與腦白質(zhì)疏松相互關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與以下病理生理機(jī)制有關(guān)：腦和腎臟均是終末性血管器官，易受相似危險(xiǎn)因素如年齡、高血壓、糖尿病的影響。胱抑素C作為早期腎功能不全的標(biāo)志物，也預(yù)示著腦小血管病的早期損害，本研究結(jié)果支持這一觀點(diǎn)。另外胱抑素C通過(guò)干預(yù)粒細(xì)胞吞噬和趨化功能參與炎癥過(guò)程，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[10 ]。同時(shí)，在動(dòng)脈粥樣硬化的早期，胱抑素C對(duì)血管內(nèi)皮有著直接的毒性作用[11]。作為一種內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，胱抑素C的表達(dá)下降，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速[12]。在動(dòng)脈粥樣硬化的后期，由于組織蛋白酶和其抑制物的表達(dá)失衡，胱抑素C的水平升高[13]。研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化是腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可誘發(fā)一系列連鎖反應(yīng)造成腦白質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展[14]。此外，腦白質(zhì)疏松患者血-腦屏障存在不同程度的破壞，通透性增加，CSF中的胱抑素C經(jīng)被破壞的血-腦屏障進(jìn)入到血液循環(huán)中，導(dǎo)致血清胱抑素C水平升高，從而損傷血管內(nèi)皮及觸發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生微栓子等作用機(jī)制引起腦白質(zhì)疏松的進(jìn)展[15]。同時(shí)，胱抑素C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制同型半胱氨酸的分解升高血同型半胱氨酸水平，從而和其它的組織蛋白酶相互作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，引起小動(dòng)脈舒縮功能障礙，造成缺血性腦白質(zhì)疏松[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)論保持一致[1-2]。本研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白等其他因素與腦白質(zhì)疏松的相關(guān)性，可能與研究人群均為急性缺血性腦卒中有關(guān)。本研究對(duì)象為各型急性缺血性腦卒中患者，并沒(méi)有限定于腔隙性腦梗死，對(duì)一些心源性腦栓塞等引起的大面積腦梗死，我們?cè)诓≡顚?duì)側(cè)半球來(lái)評(píng)價(jià)腦白質(zhì)疏松，這是由于大面積腦梗死的存在，T2/Flair序列上也表現(xiàn)為高信號(hào)病灶，在受累半球無(wú)法區(qū)分腦梗死病灶和腦白質(zhì)疏松。因?yàn)槟X白質(zhì)疏松通常雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ起病，故我們?cè)谀X梗死病灶的對(duì)側(cè)半球來(lái)評(píng)價(jià)腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度，從而將這種混雜因素的影響降到最低。研究結(jié)果提示急性缺血性腦卒中患者血清胱抑素C與腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立相關(guān)性，拓展了以往的研究結(jié)果的適用范圍。

綜上所述，血清胱抑素C水平是不同分級(jí)腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)腦白質(zhì)疏松的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)具有重要的提示作用，可作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)。綜合分析包括血清胱抑素C、年齡等在內(nèi)的危險(xiǎn)因素，有助于早期制定腦白質(zhì)疏松的防治方案，延緩腦白質(zhì)疏松的發(fā)展。