敬懷志，牟英，王宇，馬慶陽(yáng)，饒友義

隨著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患病率逐年升高，臨床上廣泛應(yīng)用的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈藥物單硝酸異山梨酯片所引起的頭痛、頭暈的不良反應(yīng)也更為常見[1]。頭痛有時(shí)甚至劇烈, 難以忍受。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)這類頭痛的治療常使用天麻素、頭痛寧等，但是療效并不理想，限制其在臨床中的推廣[2]。β-受體阻滯劑在頭痛的臨床治療中有一定臨床作用，其中普萘洛爾不僅可以通過抑制腦血管的過度擴(kuò)張，解除腦血管痙攣，有效改善大腦細(xì)胞的供氧狀態(tài)，同時(shí)可以穩(wěn)定顱內(nèi)細(xì)胞膜，因此能夠很好地起到治療頭痛的作用[3]。本研究在兩種藥物存在臨床藥理學(xué)拮抗作用的背景下，采用實(shí)驗(yàn)組普萘洛爾、對(duì)照組維生素B1分別治療單硝酸異山梨酯引起的頭痛并進(jìn)行比較。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇我院心血管內(nèi)科2017年10月至2018年10月入院治療的18～80歲之間的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，有使用硝酸酯類藥物的臨床指證，并且接受單硝酸異山梨酯片治療過程中發(fā)生頭痛，篩選可耐受繼續(xù)給予單硝酸異山梨酯片治療的患者，并自愿接受調(diào)查、簽署知情同意者，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組各31例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)應(yīng)用單硝酸異山梨酯片 20 mg/次，2次/d時(shí)出現(xiàn)下列情況的患者:①有高敏狀態(tài)或出現(xiàn)不能耐受的頭痛臨床癥狀； ②血壓下降過快,平均動(dòng)脈壓下降超過正常受試者的10%或高血壓患者的30%；③心率>110次/min或基礎(chǔ)心率增快>10次； ④肺動(dòng)脈舒張末壓下降>10%。(2)有使用普萘洛爾禁忌證者：①支氣管哮喘、慢性阻塞性支氣管疾病、及有支氣管痙攣的患者； ②竇性心動(dòng)過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、低血壓癥、嚴(yán)重或急性心力衰竭的患者；③代謝性酸中毒、長(zhǎng)期禁食后的患者；④對(duì)已洋地黃化病情不平穩(wěn)的患者。(3)已經(jīng)使用其他類β-受體阻斷劑或維拉帕米治療的患者。(4)有嚴(yán)重心血管病、重癥感染、或合并其他重癥疾病患者。(5)圍絕經(jīng)期婦女、妊娠、哺乳、抑郁癥、合并其他慢性頭痛疾病(偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)性頭痛等)等患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 將符合標(biāo)準(zhǔn)的62例患者采用數(shù)字表法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組：加用普萘洛爾片(江蘇亞邦愛普生藥業(yè)有限公司)，口服，10 mg/次(可調(diào)整)，3 次/d,總劑量40～120 mg/d(中國(guó)藥師、醫(yī)師臨床用藥指南第2版推薦用于偏頭痛治療劑量)。對(duì)照組：給予安慰劑維生素B1(成都第一制藥廠)，口服，10 mg/次，3 次/d。兩組間性別、平均年齡、病程等基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2.2 觀察指標(biāo) 分別觀察兩組患者治療前及治療7 d內(nèi)的頭痛癥狀記分表包括：頭疼分級(jí)、伴隨癥狀(惡心嘔吐、畏光、畏聲等癥狀)、發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、頭痛緩解時(shí)間、痊愈時(shí)間、視覺模擬評(píng)分(VAS)、睡眠質(zhì)量評(píng)分(QS)評(píng)分。VAS量表，輕度：0～3.5分，疼痛可忍受，不影響正?；顒?dòng)；中度：3.5～6.5分，疼痛可忍受，但影響正?；顒?dòng)；重度：6.5～10 分，疼痛難以忍受，無(wú)法進(jìn)行日?；顒?dòng)，需臥床休息。QS評(píng)分，0 分：睡眠沒有影響，5 分：完全不能入睡[4]。應(yīng)用TCD檢測(cè)顱內(nèi)血流速度的變化情況。并仔細(xì)的對(duì)患者用藥前后的血壓、心率、心律以及心血管、呼吸、內(nèi)分泌、泌尿等系統(tǒng)是否出現(xiàn)新的異常表現(xiàn)進(jìn)行觀察記錄。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：頭痛及伴隨癥狀完全消失、睡眠質(zhì)量未受影響；顯效：頭痛及伴隨癥狀基本緩解，頭痛分級(jí)降低2個(gè)級(jí)，發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間好轉(zhuǎn)>66%，睡眠質(zhì)量輕微受影響；有效：頭痛及伴隨癥狀有所緩解，頭痛分級(jí)降低1 個(gè)級(jí)，發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間好轉(zhuǎn)33%～66%，睡眠質(zhì)量受影響；無(wú)效：不能夠達(dá)到上述表述的標(biāo)準(zhǔn)[4]?？傆行视?jì)算以痊愈、顯效、有效例數(shù)占總受試者的百分比為準(zhǔn)。頭痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照以下標(biāo)準(zhǔn)：輕度頭痛伴神經(jīng)反應(yīng)不明顯，不影響日?；顒?dòng)，為Ⅰ級(jí)；中度頭痛伴輕度神經(jīng)反應(yīng)，偶爾影響日常活動(dòng)，為Ⅱ級(jí)；重度頭痛伴神經(jīng)反應(yīng)Ⅲ級(jí)，明顯影響日常活動(dòng)，為Ⅲ級(jí)；嚴(yán)重頭痛伴神經(jīng)反應(yīng)明顯，必須臥床休息，為Ⅳ級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本情況 見表1。兩組患者間性別、年齡、教育程度、頭痛分級(jí)、伴隨癥狀的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者的一般資料(x±s,n=31,例)項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組年齡(歲)63.58±1.6060.75±1.96性別(男/女)16/1518/13教育程度(初等/中等/高等)18/9/415/14/2治療前頭痛分級(jí) (Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ)6/18/7/010/14/7/0治療前伴隨癥狀(惡心、嘔吐、畏光、怕聲)31

2.2 兩組患者治療前后在治療效果、頭痛緩解起效、痊愈時(shí)間、及QS評(píng)分比較 兩組患者經(jīng)治療后，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組的總有效率分別為93.55%、77.42%，實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組 (P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組的起效時(shí)間分別是(3.00±1.84)d、(4.87±2.43)d，痊愈時(shí)間分別是(3.97±1.80)d、(6.71±2.22)d。實(shí)驗(yàn)組患者頭痛緩解起效、痊愈時(shí)間均顯著短于對(duì)照組(均P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前QS評(píng)分分別為(2.94±1.09)分、(2.81±1.05)分，治療7 d后QS評(píng)分分別為(1.00±0.93)分、(1.71±0.97)分。實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組治療后QS評(píng)分明顯低于治療前；實(shí)驗(yàn)組治療后QS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。

2.3 兩組VAS評(píng)分的比較 見表2。經(jīng)干預(yù)7 d后，實(shí)驗(yàn)組干預(yù)后的頭痛VAS評(píng)分均較干預(yù)前明顯降低(P<0.05)；對(duì)照組干預(yù)后的頭痛VAS評(píng)分均較干預(yù)前明顯降低(P<0.05)；但實(shí)驗(yàn)組干預(yù)后較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05)。

表2 兩組患者VAS 評(píng)分比較(x±s,n=31,分)組別 治療前治療后2 d治療后4 d治療后7 d實(shí)驗(yàn)組5.52±2.123.39±1.89*#2.39±1.76*#1.16±1.37*#對(duì)照組5.10±2.134.19±1.94#3.42±1.98#2.23±2.04# 注:與對(duì)照組比較*P<0.05 ;與治療前比較#P<0.05

2.4 兩組患者治療前后發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間比較 見表3。兩組患者在藥物干預(yù)前頭痛的發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間之間無(wú)明顯差異(均P>0.05)；但經(jīng)干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)組組的頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間均顯著低于同組治療前，且顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間比較(x±s,n=31)組別 治療前治療后7 d發(fā)作頻率(次/d) 實(shí)驗(yàn)組4.14±2.191.23±0.96*# 對(duì)照組4.55±2.282.45±1.20#持續(xù)時(shí)間(min/d) 實(shí)驗(yàn)組165.9±127.0732.00±28.77*# 對(duì)照組153.26±136.4157.94±50.30# 注:與對(duì)照組比較*P<0.05 ;與治療前比較#P<0.05,

2.5 兩組患者治療前后TCD的比較 見表4。兩組患者治療前顱內(nèi)血流速度之間無(wú)明顯差異(P>0.05)；但經(jīng)干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)組的顱內(nèi)血流速度顯著低于同組治療前，且顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后TCD的比較(x±s,cm/s,n=31)組別大腦前動(dòng)脈大腦中動(dòng)脈大腦后動(dòng)脈實(shí)驗(yàn)組 治療前62.2±9.482.8±9.745.2±8.4 治療后47.6±12.2*#68.9±9.0*#38.0±8.2*#對(duì)照組 治療前58.3±10.681.8±11.443.1±5.6 治療后52.1±11.3#75.7±10.0#40.9±6.5# 注:與對(duì)照組比較*P<0.05;與治療前比較#P<0.05,

2.6 兩組不良反應(yīng)的比較 兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而實(shí)驗(yàn)組有1例患者(3.23%)治療2 d后出現(xiàn)輕微的疲倦不適，繼續(xù)服用后癥狀逐漸消失，可能跟個(gè)體性對(duì)藥物的反應(yīng)差異有關(guān)系，兩組不良反應(yīng)發(fā)生無(wú)明顯差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組在用藥后，血壓、心率出現(xiàn)輕微變化，與普萘洛爾藥理作用有關(guān)，但經(jīng)對(duì)癥處理后對(duì)原發(fā)病治療無(wú)明顯影響；兩組血常規(guī)、肝腎功能等均未出現(xiàn)藥物相關(guān)性異常及過敏反應(yīng)。

3 討 論

單硝酸異山梨酯片作為一種長(zhǎng)效的NO供體，其產(chǎn)生頭痛的主要藥理學(xué)機(jī)制是激活在平滑肌中的鳥苷酸環(huán)化酶，誘導(dǎo)舒張毛細(xì)血管后靜使腦血管貯量增加，這種作用可持續(xù)7 d[5]，同時(shí)也擴(kuò)張了小動(dòng)脈使腦膜血管舒張，從而產(chǎn)生博動(dòng)性的頭痛[6]；頭痛的發(fā)作可能呈劑量和時(shí)間依賴性[7]，比率高達(dá)30%[8]，且目前尚無(wú)特殊預(yù)防方法。大部分患者連續(xù)服用硝酸酯類藥物l～2周后頭痛可自行消失[1]，因此如何幫助患者更好的度過頭痛期是臨床治療的一個(gè)難題。

普萘洛爾作為一種非選擇性的β-腎上腺素能受體阻滯劑，其被廣泛用于心血管系統(tǒng)，也用于控制交感亢進(jìn)狀態(tài)、防治偏頭痛等。在對(duì)頭痛方面，普萘洛爾可以降低交感神經(jīng)的功能，從而抑制5-羥色胺的再攝取，達(dá)到抑制腦血管的擴(kuò)張，從而解除顱內(nèi)血管痙攣[3]、改善腦組織細(xì)胞的供氧狀態(tài)；其特有的穩(wěn)定細(xì)胞膜作用也在防治頭痛中發(fā)揮一定作用[9]，產(chǎn)生解除臨床患者焦慮狀態(tài)的作用[10-11]，有利于調(diào)節(jié)頭痛患者的不良情緒以及睡眠質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)外也做了大量臨床治療研究，支持普萘洛爾在頭痛[12]、焦慮癥的治療中作為一種備選方案。此外其可以有效阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)與受體之間的結(jié)合，因此對(duì)于硝酸酯類引起的心跳加快、面紅、惡心等也有一定的對(duì)癥治療作用。

國(guó)外有硝酸酯類藥物和普萘洛爾在生物學(xué)機(jī)制上有拮抗作用的報(bào)道[13]，但也有報(bào)道普萘洛爾在治療硝酸酯類導(dǎo)致的偏頭痛模型中未取得進(jìn)一步成績(jī)[14]，但是考慮到其樣本量較少影響樣本量統(tǒng)計(jì)，并不能指導(dǎo)臨床。國(guó)內(nèi)目前沒有這方面的臨床研究。

本研究驗(yàn)證普萘洛爾可以有效緩解硝酸酯類引起的頭痛，促進(jìn)規(guī)范化治療。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療后VAS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療后療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組的頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及VAS、QS評(píng)分、顱內(nèi)血流變花均較對(duì)照組顯著降低，證實(shí)了普萘洛爾能夠緩解硝酸酯類藥物引起頭痛的作用，提高臨床療效，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者依存性好，有一定臨床推廣價(jià)值。但因觀察周期短，臨床病例有限，經(jīng)普萘洛爾緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛的遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步的觀察與研究，以便得出更為客觀的結(jié)論，從而更好的適用于臨床。

本研究證實(shí)普萘洛爾對(duì)緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛似乎有明顯療效，同時(shí)改善頭痛伴隨癥狀和睡眠質(zhì)量，緩解焦慮狀態(tài)，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。