方波，程燕，鐘平

近年來研究發(fā)現(xiàn)老年人中腦白質(zhì)病變(WML)發(fā)病率逐漸增高，WML是腦小血管病的一種亞型，是指腦白質(zhì)區(qū)的片狀融合或非融合病灶，認(rèn)為與老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并可影響腦卒中的預(yù)后，對(duì)于腦卒中合并白質(zhì)疏松的患者，溶栓出血的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，預(yù)后差[1]。年齡和高血壓是WML公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，而其他危險(xiǎn)因素未被充分研究，特別是血脂和膽紅素水平與WML的關(guān)系研究存在很大爭(zhēng)議。本文主要探討血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A-I(ApoA-I)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白(Lp)(a)、ApoB/ApoA-I及總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)與WML的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 病例組：連續(xù)性收集2016年7月至2018年7月六安市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院期間明確診斷為WML患者106例，其中男69例，女37例，平均年齡(70.47±7.41)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡55～79歲；(2)所有患者接受頭顱MRI檢查并明確診斷為WML。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腦梗死及大面積腦梗死；(2)多發(fā)性硬化；(3)遺傳性WML者；(4)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦??；(5)嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤患者；(6)近1個(gè)月服用調(diào)脂及影響膽紅素代謝藥物者等。對(duì)照組：選擇同期住院患者80例，年齡55～79歲，有腦血管病危險(xiǎn)因素及頭暈、頭痛、肢體無力等癥狀，但頭顱MRI檢查正常者。其中男46例，女34例，平均年齡(61.24±6.82)歲。該研究經(jīng)安徽省六安市人民醫(yī)院倫理學(xué)學(xué)會(huì)同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 全面收集患者的詳細(xì)資料，包括性別、年齡、吸煙、飲酒、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中)、影像學(xué)資料及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。對(duì)照組和病例組入院24 h內(nèi)完善血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、血脂[TC、TG、HDL、LDL、ApoA-I、ApoB、脂蛋白(a)]、膽紅素、凝血四項(xiàng)、ECG、心臟彩超、頸動(dòng)脈彩超、頭顱MRI等相關(guān)輔助檢查。

1.2.2 MRI及WML嚴(yán)重程度評(píng)定 采用我院德國(guó)西門子1.5 T MRI機(jī)進(jìn)行檢查，包括：T1加權(quán)成像，T2加權(quán)成像，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列成像，彌散加權(quán)成像。由2名對(duì)患者臨床資料不了解的影像科主任醫(yī)師進(jìn)行讀片。WML的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在T1加權(quán)相呈略低信號(hào)，在T2加權(quán)相和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列成像呈高信號(hào)，邊緣模糊的片狀或融合病灶，主要分布在深部白質(zhì)及側(cè)腦室旁。WML嚴(yán)重程度評(píng)定采用Fazekas法[2]：深部WML分級(jí)：Ⅰ級(jí)：點(diǎn)狀病灶；Ⅱ級(jí)：部分片狀融合病灶；Ⅲ級(jí)：大部分片狀融合病灶。腦室周圍白質(zhì)病變分級(jí)：Ⅰ級(jí)：出現(xiàn)帽狀病灶；Ⅱ級(jí)：圓環(huán)狀病灶；Ⅲ級(jí)：不規(guī)則病灶并且深入深部白質(zhì)。

1.2.3 血脂、膽紅素濃度檢測(cè) 兩組均在清晨空腹抽取外周靜脈血4 ml，離心30 min后收集血清，TC、TG、HDL、LDL濃度采用酶法檢測(cè)，ApoA-I、ApoB、Lp(a)濃度采用免疫比濁法檢測(cè)，膽紅素采用重氮法檢測(cè)，上述檢測(cè)采用奧林巴斯全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

2 結(jié) 果

研究期間共收集130例患者，其中8例入院前1月服用調(diào)脂或影響膽紅素代謝藥物，12例伴有急性腦梗死，1例多發(fā)性硬化，3例臨床資料不全者，最終106例WML患者入組，其中男69例，女37例，平均年齡(70.47±7.41)歲。WML組分級(jí)：Ⅰ級(jí)32例，Ⅱ級(jí)47例，Ⅲ級(jí)27例。對(duì)照組80例，其中男46例，女34例，平均年齡(61.24±6.82)歲。

2.1 兩組臨床資料及血脂、膽紅素的比較 見表1。

表1 WML與對(duì)照組床資料及各血脂指標(biāo)、膽紅素水平的比較(x±s,例,%)變量WML組(n=106)對(duì)照組(n=80)P值年齡(歲)70.47±7.4161.24±6.820.002男性69(65.09) 46(57.50) 0.291高血壓76(71.70) 30(37.50) <0.001糖尿病48(45.28) 21(26.25) 0.008冠心病28(26.42)20(25.00) 0.827既往卒中39(36.79)10(12.50) <0.001吸煙42(39.62)38(47.50) 0.283飲酒45(42.45)34(42.50) 0.995舒張壓(mmHg)80.13±10.1281.19±11.08 0.283收縮壓(mmHg)142.28±20.67141.42±20.32 0.594TC(mmol/L)5.24±0.925.03±1.02 0.060TG(mmol/L)1.86±0.891.31±0.52 <0.001HDL(mmol/L)1.18±0.321.27±0.34 <0.001LDL(mmol/L)2.65±0.722.72±0.73 0.112ApoA-I(g/L)1.34±0.241.44±1.26 <0.001ApoB(g/L)0.91±0.230.93±0.24 0.149Lp(a)(mg/L)154.89±15.46 145.57±12.18 0.674TBIL(μmol/L)12.57±4.5118.35±4.43 0.006DBIL(μmol/L4.76±1.347.16±1.67 0.036IBIL(μmol/L)7.72±3.6212.43±3.32 0.004 注:1 mmHg=0.133 kPa

2.2 各血脂指標(biāo)、膽紅素水平與WML關(guān)系的Logistic回歸分析結(jié)果 見表2。選取單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量作為自變量納入二分類Logistic回歸模型中，將TG、HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL作連續(xù)型變量資料納入多因素Logistic回歸模型中。調(diào)整相關(guān)混雜因素后發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、既往卒中史、HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL均為WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。

表2 各血脂指標(biāo)、膽紅素水平與WML關(guān)系的Logistic回歸分析血脂指標(biāo)OR(95%CI)P值年齡1.09(1.09～1.18)<0.001高血壓1.83(1.15～2.94)0.014糖尿病0.90(0.62～1.29)0.086既往卒中1.96(1.63～2.96)<0.001TG0.81(0.54～1.28)0.534HDL1.49(1.02～2.16)0.044ApoA-I1.78(1.25～2.64)<0.001ApoB/ApoA-I0.84(0.56～1.24)0.284TBIL0.45(0.22～0.63)0.007DBIL0.43(0.24～0.82)0.034IBIL0.51(0.31～0.73)0.008

TG 的 4 個(gè)濃度等級(jí)為: ≤0.89 mmol/L、0.90～1.23 mmol/L、1.24～1.76 mmol/L、≥1.77 mmol/L。 HDL的 4 個(gè)濃度等級(jí)為:≤1.07 mmol/L、1.08～1.26 mmol/L、1.27～1.48 mmol/L、≥1.49 mmol/L; TBIL 的 4 個(gè)濃度等級(jí)≤0.76 g/L、 0.77～0.91 g/L、0.92～1.07 g/L、≥1.08 g/L。IBIL的 4 個(gè)濃度等級(jí)ApoAI 的4個(gè)等級(jí)分別為，≤0.96 g/L，0.96～1.15 g/L，1.15～1.38 g/L，≥1.38 g/L。

以WML為因變量，以TC、TG、HDL、LDL、ApoA-I、ApoB、Lp(a)、ApoB/ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL為自變量進(jìn)行多變量Logistic回歸分析顯示，血清HDL(OR=1.49,95%CI:1.02～2.16;P=0.044)、ApoA-I(OR=1.78,95%CI:1.25～2.64;P<0.001)、TBIL(OR=0.45,95%CI:0.22～0.63;P=0.007)、DBIL(OR=0.43,95%CI:0.24～0.82;P=0.034)、IBIL(OR=0.51,95%CI:0.31～0.73;P=0.008)可能是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 各血脂指標(biāo)、膽紅素水平與WML不同分級(jí)之間及嚴(yán)重程度的分析 見表3、表4。在與WML各級(jí)之間的差異統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，通過單因素方差分析可見WML的分級(jí)比較： HDL由Ⅰ級(jí)中的(1.19±0.33)到Ⅲ級(jí)的(1.13±0.34)(P<0.001)、ApoA-I由Ⅰ級(jí)的(1.38±0.23)到Ⅲ級(jí)的(1.25±0.26)(P<0.001)、TBIL由Ⅰ級(jí)的(13.28±3.41)到Ⅲ級(jí)的(10.46±2.45)(P<0.05)、DBIL由Ⅰ級(jí)中的(5.47±1.62)到Ⅲ級(jí)的(4.22±1.75)(P<0.05)、IBIL由Ⅰ級(jí)中的(8.22±2.37)到Ⅲ級(jí)的(6.33±2.09)(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而血清TC、TG、LDL、ApoB、Lp(a)、ApoB/ApoA-I 的WML分級(jí)比較均提示P>0.05，故這些指標(biāo)與WML各級(jí)之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

再將篩選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素變量：血清HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL水平以四分位數(shù)法分為四個(gè)等級(jí)，作為等級(jí)變量進(jìn)入Logistic回歸方程，通過多因素Logistic回歸分析顯示，HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL的第一分位水平與WML分級(jí)的嚴(yán)重程度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 各血脂指標(biāo)、膽紅素水平與WML分級(jí)之間的關(guān)系(x±s)血脂指標(biāo)WML嚴(yán)重程度分級(jí)Ⅰ級(jí)(n=32)Ⅱ級(jí)(n=47)Ⅲ級(jí)(n=27)P值TC(mmol/L)4.99±1.014.88±1.104.49±0.920.054TG(mmol/L)1.83±0.791.79±0.831.82±0.840.132HDL(mmol/L)1.19±0.331.18±0.361.13±0.34<0.001LDL(mmol/L)2.79±0.762.71±0.722.47±0.640.234ApoA-I(g/L)1.38±0.231.34±0.261.25±0.26<0.001ApoB(g/L)0.93±0.240.91±0.220.87±0.210.216Lp(a)(mg/L)194.64±14.82195.64±14.86196.54±15.920.197ApoB/ApoA-I0.69±0.210.71±0.220.72±0.230.421TBIL(μmol/L)13.28±3.4112.12±2.7710.46±2.450.021DBIL(μmol/L)5.47±1.624.69±1.824.22±1.750.005IBIL(μmol/L)8.22±2.377.68±2.326.33±2.090.038

表4 各血脂指標(biāo)、膽紅素水平與WML嚴(yán)重程度的關(guān)系血脂指標(biāo)OR(95%CI)P值HDL Q11.48(1.04～2.21)0.025 Q21.41(0.98～2.09)0.081 Q31.07(0.82～1.56)0.701ApoA-I Q11.78(1.28～2.59)0.001 Q21.21(0.86～1.73)0.323 Q31.09(0.75～1.58)0.653TBIL Q11.34(0.11～1.83)0.033 Q21.27(0.93～1.74)0.154 Q31.14(0.83～1.61)0.482DBIL Q11.42(1.05～1.94)0.042 Q21.12(0.79～1.52)0.631 Q31.21(0.85～1.61)0.432IBIL Q11.52(1.12～2.06)0.012 Q20.11(0.72～1.35)0.901 Q30.84(0.65～1.24)0.513

3 討 論

大多數(shù)研究都表明血脂異常是腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，但是關(guān)于血脂異常與腦小血管病的研究充滿爭(zhēng)議。例如，有研究[3]認(rèn)為TC升高是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而Saji等[4]在研究中并沒有發(fā)現(xiàn)TC與WML之間具有相關(guān)性，國(guó)內(nèi)有學(xué)者[5]研究408例也未發(fā)現(xiàn)二者具有相關(guān)性。關(guān)于LDL與WML的研究也存在爭(zhēng)議，有研究表明LDL與深部WML有關(guān)[4]，且有研究認(rèn)為提高LDL水平可減少腦小血管病的發(fā)生率及其嚴(yán)重性[6]。而本研究并未發(fā)現(xiàn)LDL與WML具有相關(guān)性，與Raz等[7]研究一致。

本研究中血清TG濃度升高與WML有關(guān)，考慮可能受到其他血脂因素的影響，多因素分析時(shí)就不存在了。Schilling等[6]通過對(duì)2 608位老年人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)TG升高與WML相關(guān)。Park等[8]也發(fā)現(xiàn)TG濃度升高可增加WML的患病風(fēng)險(xiǎn)。均與本研究一致。TG濃度升高導(dǎo)致WML的機(jī)制可能有：(1)炎癥反應(yīng)可能起到一個(gè)主要的中介作用。Ridker等[9]已證實(shí)TG水平與炎癥標(biāo)志物之間有重要聯(lián)系。(2)TG水平升高可能導(dǎo)致血-腦屏障功能障礙，從而導(dǎo)致WML的發(fā)生[10]。(3)TG可影響小動(dòng)脈的順應(yīng)性，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)長(zhǎng)期灌注不足，引起WML。

本研究還發(fā)現(xiàn)HDL和ApoA-I濃度降低與WML有關(guān)，多變量Logistic回歸分析顯示, HDL和ApoA-I是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與WML嚴(yán)重程度相關(guān)。目前關(guān)于HDL及ApoA-I，ApoB/ApoA-I與WML的研究偏少，二者是脂蛋白的主要蛋白成分，比值公認(rèn)是一種有效的心血管疾病預(yù)測(cè)指標(biāo)，但有研究[11]與WML關(guān)系可能主要?dú)w因于apoA-I，本組研究也提示無意義。但Crisby 等[12]研究發(fā)現(xiàn)低水平的HDL可增加WML的嚴(yán)重性。Yin等[13]研究也發(fā)現(xiàn)在中老年人群中HDL、ApoA-I濃度降低與WML有關(guān)，認(rèn)為兩者可能是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與本研究一致。ApoA-I是HDL的主要成分，二者主要具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗炎癥反應(yīng)兩大作用[14]。ApoA-I、HDL濃度降低導(dǎo)致WML的機(jī)制仍不清楚，可能的解釋有：(1)腦淀粉樣變性是WML的原因之一，而ApoA-I、HDL可以與β淀粉樣蛋白結(jié)合，減少β淀粉樣蛋白對(duì)神經(jīng)的損傷[15]。(2)ApoA-I可以作用于ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1，從而激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子，抑制炎癥介質(zhì)的釋放[16]。(3)ApoA-I、HDL可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，也可能導(dǎo)致小動(dòng)脈的硬化。

膽紅素由血紅素降解產(chǎn)生，是體內(nèi)一種有效的抗氧化劑，抗炎劑，可抑制LDL氧化、防止動(dòng)脈粥樣硬化形成及腦梗死的發(fā)生。研究表明高膽紅素水平與冠心病[17]，周圍動(dòng)脈閉塞性疾病和頸動(dòng)脈粥樣硬化下降有關(guān)[18]，但與WML的研究甚少。本研究發(fā)現(xiàn)，TBIL、DBIL、IBIL可能是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與WML嚴(yán)重程度相關(guān)。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)低水平膽紅素可增加靜止性腦梗死的患病率，多元回歸分析顯示較高的血清膽紅素可降低靜止性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，并認(rèn)為除傳統(tǒng)的心腦血管危險(xiǎn)因素之外，膽紅素可作為靜止性腦梗死的一種新的血生化指標(biāo)。而靜止性腦梗死與WML都屬于腦小血管病變，二者具有類似的病理基礎(chǔ)及發(fā)病機(jī)制。故推測(cè)膽紅素導(dǎo)致WML的機(jī)制有：(1)膽紅素具有強(qiáng)大的抗氧化作用，其可抑制氧化低密度脂蛋白的形成，減輕細(xì)胞損傷，減少斑塊形成，從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。(2)膽紅素具有抗炎癥、抗補(bǔ)體作用，可使炎癥反應(yīng)清除加快。(3)Kundur等[20]研究認(rèn)為,膽紅素可抑制血小板的活化，從而抑制血栓形成，避免血管閉塞。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)血清TG水平升高，HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL水平降低與WML有關(guān)，其中HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL可能是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與WML嚴(yán)重程度相關(guān)，膽紅素水平降低可作為WML的一種危險(xiǎn)因素。本研究存在的不足之處是未區(qū)分腦室周圍白質(zhì)病變和深部WML，而二者與血清血脂及膽紅素的關(guān)系可能不同，目前對(duì)于WML的研究廣泛，但發(fā)病機(jī)制仍不清楚，仍需要進(jìn)一步大樣本的隊(duì)列研究及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)。