徐漢青

（浙江海翔藥業(yè)股份有限公司，浙江臺(tái)州 318000)

1 前言

鹽酸萘法唑酮是一種苯哌嗪類抗抑郁藥，由美國(guó)BMS公司生產(chǎn)，具有新型的雙重作用機(jī)制。它既是突觸后5-HT2A受體拮抗劑，又是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑[1]。2-苯氧乙胺是合成鹽酸萘法唑酮關(guān)鍵中間體，有多種合成途徑[2]。經(jīng)過對(duì)比研究，有些路線副產(chǎn)物高、成本較高、條件苛刻，原料價(jià)格高等因素，難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。本實(shí)驗(yàn)決定選用圖1工藝路線。本工藝原料和工藝比較簡(jiǎn)單，工業(yè)化控制容易，有利于工業(yè)化降低成本。

圖1 2-苯氧乙胺合成的工藝路線

2 實(shí)驗(yàn)

2.1 實(shí)驗(yàn)試劑和儀器

2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑

實(shí)驗(yàn)試劑見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)試劑表

2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

實(shí)驗(yàn)儀器見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)儀器表

2.2 實(shí)驗(yàn)步驟

2.2.1 反應(yīng)方程式

（1）環(huán)合（見圖2）

圖2 環(huán)合反應(yīng)示意

（2）縮合（見圖3）

圖3 縮合反應(yīng)示意

（3）水解（見圖4）

圖4 水解反應(yīng)示意

2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法及步驟

（1）環(huán)合

將47g（1.15mol）乙腈，61g（1mol）乙醇胺，1.36g（0.01mol）氯化鋅投入至500mL的反應(yīng)瓶中。投料完畢，加熱升溫至回流（溫度為85～115℃），回流保溫24h。蒸餾：回流保溫結(jié)束，開始蒸餾。將回流管改為內(nèi)加玻璃絲填料的蒸餾管，上端設(shè)置精餾頭，設(shè)定60滴/min，收集120℃以前餾出物2-甲基噁唑啉76g，沸點(diǎn)：109～110℃（文獻(xiàn)[3]值：109.5～110.5℃）送檢，GC分析純度，檢測(cè)≥98.0%。

（2）縮合

將60g（0.64mol）苯酚和64g（0.75mol）2-甲基噁唑啉投入500mL的反應(yīng)釜中，投畢升溫。升溫回流：反應(yīng)釜溫度升至110℃時(shí)，開始控制升溫速度，2～3h升到160℃保溫回流6h。中間取樣HPLC中控，對(duì)照原料苯酚反應(yīng)完全。變回流為蒸餾，適當(dāng)減壓，蒸餾出過量的2-甲基噁唑啉，套用于下一批反應(yīng)。冷卻降溫反應(yīng)瓶，反應(yīng)釜溫度降到40～45℃。少量水洗滌，抽濾得到N-（2-苯氧乙基）乙酰胺92g。HPLC檢測(cè)≥98.0%。

（3）水解

將68g氫氧化鈉用140g水的溶解，加入反應(yīng)瓶中，加入6g TEBA，加入N-（2-苯氧乙基）乙酰胺92g。投料畢，加熱升溫反應(yīng)釜至回流（115℃），回流保溫15h。

（4）精餾

反應(yīng)瓶溫度降至40～50℃時(shí)，加入甲苯萃取三次，每次分別為300mL，100mL，50mL。蒸甲苯：將提取甲苯溶液加熱濃縮，濃縮至內(nèi)溫130℃時(shí)，停止加熱，開水環(huán)泵真空減壓濃縮1小時(shí)（80～90℃），回收甲苯套用到下一批。換精餾頭，緩慢精餾，收集118～122℃餾分，送檢分析。GC分析純度，檢測(cè)≥99.0%。

3 結(jié)果

3.1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見表3～表5。

表3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表

表4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表

表5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表

4 結(jié)論

1）小試得到2-苯氧乙胺產(chǎn)品，氣相檢測(cè)與對(duì)照品出峰時(shí)間相同。反應(yīng)條件及蒸餾現(xiàn)象與資料一致。

2）小試摩爾收率穩(wěn)定，和資料（51%）相比適當(dāng)提高。

3）資料乙醇胺過量，反應(yīng)條件相同，產(chǎn)生大量高沸物收率低，乙醇胺回收很少。本小試乙腈過量，乙醇胺幾乎反應(yīng)完，未反應(yīng)完的乙腈回收也可以套用到下一批反應(yīng)，氯化鋅用氧化鋅替反應(yīng)慢，用醋酸鋅替，反應(yīng)相當(dāng)。

4）總體收率在57%，成本較低；幾種原料簡(jiǎn)單易得，工藝過程比較好控制，有利于工業(yè)化放大，考慮到回收利用，具有工業(yè)化的基礎(chǔ)。