劉小莉，張紅梅，張 靜，鄒 明（四川省骨科醫(yī)院檢驗(yàn)科，成都 610041）

脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthroitis，SpA）是一組以脊柱、外周關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周?chē)M織的慢性進(jìn)展性炎癥為主要臨床表現(xiàn)的全身性疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（ReA）、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎（IBDA）以及未分化脊柱關(guān)節(jié)?。╱SpA）等[1]。SpA 多發(fā)生于40 歲以下的青壯年男性，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，起病隱匿，呈慢性進(jìn)行性破壞，晚期病情無(wú)法逆轉(zhuǎn)，發(fā)病率及致殘率高[2]。骨質(zhì)疏松及骨量減少是SpA 患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，SpA 導(dǎo)致骨量發(fā)生變化的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與體內(nèi)炎癥、遺傳基因有關(guān)[3]。已有研究證實(shí)維生素D 能通過(guò)抑制過(guò)度活躍的炎癥反應(yīng)參與AS 患者免疫調(diào)節(jié)，維生素D 缺乏與AS 的疾病活動(dòng)度及骨質(zhì)疏松相關(guān)[4-5]。25 羥基維生素D3[25-(OH)D3]在人體中較穩(wěn)定，是維生素D 在血液循環(huán)中的主要形式，是評(píng)價(jià)維生素營(yíng)養(yǎng)和功能狀態(tài)的最好指標(biāo)，臨床上常用25-(OH)D3的水平來(lái)判定是否存在維生素D缺乏[6]?？侷 型前膠原氨基端肽（t-PINP）和I 型膠原C 端肽（β-CTx）作為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松診治得到廣泛應(yīng)用[7]。有研究表明AS 患者存在骨密度和骨代謝的異常[8]，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于SpA 患者骨代謝的研究較少。國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)評(píng)價(jià)協(xié)會(huì)（ASAS）將SpA 分為AS、放射學(xué)陰性脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-ax SpA）和外周型SpA[9-11]，本研究通過(guò)檢測(cè)不同疾病活動(dòng)性AS，nr-ax SpA 和外周型SpA 患者外周血25-(OH)D3，t-PINP 和β-CTx 的表達(dá)，與疾病活動(dòng)度的相關(guān)性及中西醫(yī)結(jié)合治療前后水平變化來(lái)了解脊柱關(guān)節(jié)炎患者的骨代謝情況。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年6月～2019年6月在四川省骨科醫(yī)院就診且首次診斷為SpA 患者120例，其中AS 患者60 例，男性50 例，女性10 例，平均年齡29.55±8.064 歲；nr-ax SpA 患者30 例，男性12 例，女性18 例，平均年齡33.57±10.69 歲；外周型SpA 患者30 例，男性19 例，女性11 例，平均年齡29.37±8.7 歲。另收集同期健康體檢者40 例為對(duì)照組，男性25 例，女性15 例，平均年齡30.45±10.56 歲。由于25-(OH)D3水平在絕經(jīng)后婦女顯著低于絕經(jīng)前[7]，因此本研究所納入病例年齡均小于50 歲。采用巴斯強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分（BASDAI）用于評(píng)價(jià)疾病的活動(dòng)度，BASDAI＞4.0 為活動(dòng)期，BASDAI ≤4.0 為非活動(dòng)期[12]。隨訪40 例接受風(fēng)濕病科中西醫(yī)結(jié)合治療的脊柱關(guān)節(jié)炎患者，包括AS 患者28 例，nr-ax SpA患者7 例，外周型SpA 患者5 例，在首次診斷及治療后的第3 個(gè)月分別采集靜脈血。所有病例均符合2009年和2011年ASAS 分別推出了中軸型SpA(axSpA)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[9]和外周型SpA 的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[10]。其中AS 符合1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)[13]。排除心腦血管疾病、肝腎疾病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、性腺功能減退癥、糖尿病等內(nèi)分泌疾病，并發(fā)有痛風(fēng)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他風(fēng)濕免疫病的患者，并除外應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、鈣劑、雙磷酸鹽等影響骨代謝的藥物。

1.2 儀器與試劑 采集研究對(duì)象空腹靜脈血，室溫靜置2h 后3 500r /min 離心10 min，取血清于-80℃冰箱凍存待檢。使用ROCHE cobas e 601電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)25-(OH)D3，t-P1NP，β-CTx的水平。

1.3 方法 BASDAI 評(píng)分用于評(píng)價(jià)疾病的活動(dòng)度，BASDAI＞4.0為活動(dòng)期，BASDAI ≤4.0 為非活動(dòng)期。比較患者組和對(duì)照組，SpA 患者疾病活動(dòng)組與非活動(dòng)組25-(OH)D3，t-P1NP和β-CTx水平，分析25-(OH)D3，t-P1NP，β-CTx 水平與BASDAI 評(píng)分相關(guān)性，及SpA 患者治療前后25-(OH)D3，t-P1NP 和β-CTx 水平變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（+s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)間的比較用方差分析，多組數(shù)據(jù)間的兩兩比較用SNK 法；非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)間的比較用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)間的兩兩比較用Steel-Dwass 檢驗(yàn)；Spearman 相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SpA患者與對(duì)照組25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平的比較 見(jiàn)表1。SpA 患者25-(OH)D3水平低于對(duì)照組，t-PINP，β-CTx 水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 AS，nr-ax SpA，外周型SpA 患者間25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平的比較 見(jiàn)表2。AS，nr-ax SpA和外周型SpA患者之間25-(OH)D3，t-PINP和β-CTx 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 SpA 患者組與對(duì)照組25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s，ng/ml）

表1 SpA 患者組與對(duì)照組25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s，ng/ml）

項(xiàng) 目 SpA 組（n=120） 對(duì)照組（n=40） t 值 P 值25-(OH)D3 18.74±6.143 27.46±6.955 7.520 ＜ 0.0001 t-PINP 75.28±49.18 42.64±16.07 4.118 ＜ 0.0001 β-CTx 0.627±0.241 0.468±0.056 4.128 ＜ 0.0001

表2 AS，nr-ax Sp，外周型SpA 患者間25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s，ng/ml）

表2 AS，nr-ax Sp，外周型SpA 患者間25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s，ng/ml）

項(xiàng) 目 AS 組（n=60） nr-ax SpA（n=30） 外周型SpA（n=30） F 值 P 值25-(OH)D3 18.96±5.874 18.77±6.047 18.27±6.909 0.126 0.881 t-PINP 76.36±42.71 70.08±45.73 78.32±63.90 0.236 0.789 β-CTx 0.629±0.235 0.613±0.251 0.636±0.251 0.070 0.933

2.3 AS，nr-ax SpA、外周型SpA 患者疾病活動(dòng)期與非活動(dòng)期25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平的比較 見(jiàn)表3。根據(jù)BASDAI＞4 或≤4 將AS，nr-ax SpA，外周型SpA 患者分為疾病活動(dòng)組和非活動(dòng)組，AS 患者疾病活動(dòng)組25-(OH)D3水平低于非活動(dòng)組，nr-ax SpA，外周型SpA 患者兩組間25-(OH)D3水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組t-PINP，β-CTx水平疾病活動(dòng)組較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 AS，nr-ax SpA，外周型SpA 患者疾病活動(dòng)期與非活動(dòng)期25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s）

表3 AS，nr-ax SpA，外周型SpA 患者疾病活動(dòng)期與非活動(dòng)期25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s）

注：*P＜0.05，活動(dòng)期與非活動(dòng)期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

項(xiàng) 目AS 組 nr-ax SpA 組 外周型SpA 組活動(dòng)組(n=28) 非活動(dòng)組(n=32) 活動(dòng)組(n=14) 非活動(dòng)組(n=16) 活動(dòng)組(n=12) 非活動(dòng)組(n=18)25-(OH)D3 17.40±5.30 20.75±6.076* 18.49±6.713 19.08±5.421 17.21±6.702 19.86±7.20 t-PINP 105.9±44.6 50.53±16.22* 98.34±53.18 45.36±13.93* 129.9±75.13 43.92±13.39*β-CTx 0.708±0.257 0.577±0.198* 0.732±0.279 0.509±0.173* 0.749±0.214 0.561±0.251*

2.4 SpA患者25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 之 間及與疾病活動(dòng)度評(píng)分BASDAI 的相關(guān)性 見(jiàn)表4。t-PINP，β-CTx 與BASDAI 呈正相關(guān)。

表4 25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 及疾病活動(dòng)度指標(biāo)之間的相關(guān)性

2.5 SpA 患者中西醫(yī)結(jié)合治療前后25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平的變化 見(jiàn)表5。隨訪40 例接受風(fēng)濕病科中西醫(yī)結(jié)合治療的脊柱關(guān)節(jié)炎患者，包括AS 患者28 例，nr-ax SpA 患者7 例，外周型SpA 患者5 例，在首次診斷及治療后的第3 個(gè)月分別采集血液，檢測(cè)25-(OH)D3，t-PINP 和β-CTx水平。研究發(fā)現(xiàn)治療后25-(OH)D3水平顯著升高，t-PINP，β-CTx 水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 SpA 患者治療前后25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平變化（+s）

表5 SpA 患者治療前后25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平變化（+s）

項(xiàng) 目 治療前 治療后 t 值 P 值25-(OH)D3(ng/ml) 17.60±6.622 20.71±6.533 2.115 0.038 t-PINP(ng/ml) 80.10±66.49 52.98±32.63 2.316 0.023 β-CTx(ng/ml) 0.705±0.236 0.403±0.206 6.117 ＜0.0001

3 討論

脊柱關(guān)節(jié)炎一般起病隱匿，疾病進(jìn)程緩慢，病程較長(zhǎng)，臨床上主要表現(xiàn)為炎性背痛、以下肢關(guān)節(jié)為主要表現(xiàn)的非對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[14-15]。骨質(zhì)疏松癥是脊柱關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其中男性患病率較高。近年來(lái)關(guān)于強(qiáng)直性脊柱炎骨代謝異常的報(bào)道日益增多，強(qiáng)直性脊柱炎作為脊柱關(guān)節(jié)炎的一個(gè)特例，是否SpA 也存在骨代謝的異常。

維生素D 是一種類(lèi)固醇激素，在調(diào)節(jié)鈣磷代謝中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 還參與了自身免疫性疾病、心血管疾病、感染、腫瘤、糖尿病等疾病的發(fā)生[16-17]。25-(OH)D3是維生素D 在體內(nèi)的主要儲(chǔ)存形式，臨床上常用25-(OH)D3 的水平來(lái)判定是否存在維生素D 缺乏[6]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于SpA 和維生素D 的相關(guān)性研究不多，大部分研究表明SpA 患者維生素D 水平低于對(duì)照組[18-19]，這與本研究相符。但很少有比較AS，nr-ax SpA 和外周型SpA 之間維生素D 水平，本研究發(fā)現(xiàn)三組之間25-(OH)D3水平?jīng)]有顯著性差異。CAI 等[20]人經(jīng)meta 分析發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3和AS 疾病活動(dòng)度、炎癥指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)AS 患者疾病活動(dòng)組25-(OH)D3水平顯著降低，而nr-ax SpA 和外周型SpA 患者疾病活動(dòng)組25-(OH)D3水平比非活動(dòng)組低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且25-(OH)D3水平與其他指標(biāo)及疾病活動(dòng)組指標(biāo)之間無(wú)顯著相關(guān)性?？赡芘c本研究選擇的病例病程較短有關(guān)。由于隨著病程的延長(zhǎng)，SpA 患者的骨代謝異常發(fā)生率增高，25-(OH)D3水平降低的更明顯[21]。

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）是指反映骨骼細(xì)胞活性與骨基質(zhì)代謝水平的生化產(chǎn)物，包括骨形成和骨吸收標(biāo)志物兩類(lèi)，分別代表成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài)和破骨細(xì)胞活性及骨吸收水平，目前國(guó)際上多推薦t-PINP，β-CTx 作為骨形成和骨吸收的首要標(biāo)志物[7]。本研究比較SpA 患者與健康對(duì)照組發(fā)現(xiàn)，SpA 患者外周血t-PINP，β-CTx 水平顯著升高。將SpA 患者按ASAS 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分為AS，nr-ax SpA 和外周型SpA，但這三組之間t-PINP，β-CTx水平?jīng)]有顯著性差異，但均高于對(duì)照組。這表明SpA 同時(shí)存在骨形成和骨吸收的增加，SpA 相關(guān)性骨質(zhì)疏松呈高轉(zhuǎn)換型，不管是中軸型SpA 患者還是外周型SpA 患者均有骨代謝異常[22]。此外，我們研究患者的疾病活動(dòng)組與非活動(dòng)組及骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)間與疾病活動(dòng)度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，SpA 患者疾病活動(dòng)組t-PINP，β-CTx 水平顯著高于非活動(dòng)組，且t-PINP，β-CTx 水平與BASDAI 呈正相關(guān)，提示脊柱關(guān)節(jié)炎的炎癥活動(dòng)在SpA 相關(guān)性骨質(zhì)疏松中發(fā)揮重要作用[23]。

隨訪40 例SpA 患者中西醫(yī)結(jié)合治療3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，25-(OH)D3水平顯著升高，t-PINP，β-CTx水平顯著降低。目前關(guān)于SpA 患者治療效果監(jiān)測(cè)指標(biāo)的研究較少，大部分研究主要在AS 患者，有研究表明，AS 患者接受不同治療方案及治療前后25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx，BASDAI 等指標(biāo)均有顯著性變化[24-25]，與本研究相符。說(shuō)明25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 有望用于SpA 患者治療效果的監(jiān)測(cè)，這還需要進(jìn)一步深入的研究。