張瑜 張曉琳 黃占文 張偉 陳躍

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，核醫(yī)學與分子影像四川省重點實驗室（四川瀘州646000）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種發(fā)生于B 細胞的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，其特征是漿細胞克隆惡性增殖，病變可以累及人體多個器官、系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復雜多樣，無特征性，常被誤診［1-2］。MM 骨骼病變主要是全身骨骼多發(fā)的溶骨性改變和廣泛的骨質(zhì)疏松。骨骼受累的后果是嚴重的疼痛、脊髓壓迫和骨折，這些對患者的生存質(zhì)量和最終的生存時間都有重大影響［3-4］。MM 骨病變的檢出主要依靠傳統(tǒng)影像學如CT、MRI 以及99mTc-MDP SPECT/CT 骨顯像等，這些檢查方法因自身的技術(shù)限制，仍不能完全滿足臨床診斷需求。近年來隨著PET/CT 的廣泛應用，關(guān)于MM 的18F-FDG PET/CT研究國內(nèi)也陸續(xù)有報道［5-6］。18F-FDG 是一種非特異性腫瘤顯像劑，在MM 診斷方面仍存在一定的不確定性。而18F-NaF 是一種用于探測骨骼病變的高靈敏親骨性PET 顯像劑，對于MM 骨病變的檢出有更大的優(yōu)勢［7］。該研究意在探究18F-NaF PET/CT 在MM 診斷中的價值，以期為MM 的臨床診斷提供一個新的影像學檢查方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年7月到2018年12月期間到本院就醫(yī)的53 例臨床高度懷疑為MM 患者。該組病患中男34 例，女19 例，病患年齡45 ～81歲，平均年齡（59.1±11.6）歲。所有患者均在7 d內(nèi)完成99mTc-MDP SPECT/CT 骨顯像與18F-NaF PET/CT 檢查。所有病患均依照國際衛(wèi)生組織（WHO）診斷多發(fā)性骨髓瘤標準（2001年），通過病理組織活檢、骨髓檢查、血生化常規(guī)檢查及影像學檢查確診或排除MM。

1.2 顯像檢查方法

1.2.1 18F-NaF PET/CT 顯像方法檢查設(shè)備采用飛利浦PET/CT（Gemini TF 16 型），顯像劑18F-NaF由西門子回旋加速器自行生產(chǎn)，放化純≥95.0%。18F-NaF 按照3.7 MBq（0.1 mCi）/kg（體質(zhì)量）劑量計算，經(jīng)靜脈注射入病患體內(nèi)，1 h 后進行檢查。病患仰臥位平躺，雙手放于身旁，檢查范圍從頭頂?shù)阶愕?。先進行CT 采集（管電壓100～120 kV，管電流100～110 mA，矩陣512×512，層厚3.8 mm），再進行PET 掃描，使用3D 模式采集，每個床位1.5～2.0 min。數(shù)據(jù)采用有序子集最大期望值迭代法（OSEM），經(jīng)飛行時間（TOF）技術(shù)重建后，獲得橫斷面、冠狀面、矢狀面的PET 圖像 及PET 與CT 的融合圖像。

1.2.2 99mTc-MDP SPECT/CT 顯像方法檢查設(shè)備采用西門子SPECT/CT（Sybia16T 型），準直器采用低能高分辨型。從99mo-99mTc 發(fā)生器淋洗獲得99mTcO4，再與亞甲基二膦酸鹽（MDP）合成顯像劑99mTc-MDP，放化存純≥95.0%。99mTc-MDP 的注射劑量為20 ～30 mCi，經(jīng)靜脈注射入病患體內(nèi)，3～4 h后進行檢查。檢查前排空膀胱，病患仰臥位平躺，雙手放于身旁，檢查范圍從頭頂?shù)阶愕?。常?guī)掃描速度18～20 cm/min，掃描矩陣256×1 024，必要時對病灶部位加做局部斷層顯像。

1.3 圖像分析方法及診斷標準

1.3.1 圖像分析方法99mTc-MDP SPECT/CT 圖像和18F-NaF PET/CT 圖像分別由2 位副高級及以上核醫(yī)學醫(yī)師獨立、雙盲法閱片，對兩種檢查方法的結(jié)果分別作出是否為MM 的定性診斷，并對所有出現(xiàn)的病灶作出定性診斷，分別對于兩種檢查方法診斷的MM 病灶計數(shù)，匯總分析。

1.3.2 圖像診斷標準99mTc-MDP SPECT/CT 及18FNaF PET/CT 圖像分析中，病變部位出現(xiàn)異常顯像劑攝取增高區(qū)或稀疏缺損區(qū)為陽性表現(xiàn)，其中必須排除SPECT/CT 和PET/CT 上顯像劑異常分布灶位于手術(shù)或有創(chuàng)傷部位、非病理性骨折、關(guān)節(jié)四周和椎體的骨贅、退變以及明顯的骨良性病變。

CT 掃描的陽性表現(xiàn)是以穿鑿狀或蟲蝕狀為主的多發(fā)性溶骨性骨質(zhì)破壞以及廣泛的骨質(zhì)疏松，包括四肢長骨近端的溶骨性骨質(zhì)破壞，肋骨、四肢長骨等部位出現(xiàn)的皂泡樣膨脹性骨質(zhì)改變等均為陽性表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學方法統(tǒng)計分析采用SPSS 21.0 軟件包，對于兩種顯像結(jié)果進行靈敏度、特異度、準確度等指標的運算，比較上述兩種核素顯像方法對于多發(fā)性骨髓瘤的診斷效能有無差異；統(tǒng)計方法采用配對χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的最終診斷結(jié)果依據(jù)國際衛(wèi)生組織（WHO）診斷MM 標準（2001年），通過病理組織活檢、骨髓檢查、血生化常規(guī)檢查及影像學檢查，53 例可疑患者中，最終42 例患者確診為MM，11 例患者排除MM。

2.2 兩種顯像方法對多發(fā)性骨髓瘤的診斷效能比較見表1。99mTc-MDP SPECT/CT 與18F-NaF PET/CT 兩種檢查方法基于臨床最終診斷結(jié)果，各自對MM 患者的診斷效能通過統(tǒng)計分析結(jié)果顯示：99mTc-MDP SPECT/CT 全身骨顯像診斷MM 的靈敏度為88.1%（37/42），特異度為81.82%（9/11），準確度為86.79%（46/53）；18F-NaF PET/CT 診斷MM 的靈敏度為97.62%（41/42），特異度為81.82%（9/11），準確度為92.45%（49/53）；18F-NaF PET/CT 診斷MM 的靈敏度明顯高于99mTc-MDP SPECT/CT 全身骨顯像，其差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.896，P=0.048）；它們的特異性相同；準確度差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.504，P=0.220）。42 例MM 患者99mTc-MDP SPECT/CT、18F-NaF PET/CT 發(fā)現(xiàn)病灶數(shù)分別為238、351，其差異有統(tǒng)計學意義（χ2=20.441，P＜0.001）。相比99mTc-MDP SPECT/CT 全身骨顯像，18F-NaF PET/CT能檢出更多的MM 患者、發(fā)現(xiàn)更多的MM 病灶、圖像質(zhì)量更佳（圖1）。

表1 與金標準比較兩種檢查方法對MM 診斷效能Tab.1 Comparison between the two examination methods and the gold standard in the effectiveness of MM diagnosis 例

圖1 多發(fā)性骨髓瘤SPECT/CT 及PET/CT 圖像Fig.1 SPECT/CT and PET/CT images of multiple myeloma

2.3 多發(fā)性骨髓瘤18F-NaF 分布特征和骨質(zhì)改變特征42 例MM 患者18F-NaF PET/CT 共發(fā)現(xiàn)351 處病灶，其中位于脊柱骨占37.89%（133/351），病灶形態(tài)多樣，主要表現(xiàn)為粗橫條形或細線形顯像劑攝取增高；胸廓骨占31.91%（112/351），表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或點狀顯像劑攝取增高，形似“散彈”樣分布；骨盆骨占17.09%（60/351），以團片狀或結(jié)節(jié)狀顯像劑攝取增高為主；顱骨占7.12%（25/351），表現(xiàn)為“花斑”狀顯像劑攝取增高；四肢骨占5.98%（21/351），病灶主要分布在長骨兩端，表現(xiàn)為點狀或豎條狀顯像劑攝取增高。351 處病灶中共發(fā)現(xiàn)19 處（5.41%）顯像劑攝取增高與稀疏缺損并存的“炸面圈”樣改變，主要分布于肩胛骨、脊柱及骨盆等處。多發(fā)性骨髓瘤的18F-NaF PET/CT 特征性圖像見圖2。

MM 骨骼病變的CT 圖像表現(xiàn)：顱骨、四肢骨病變表現(xiàn)為穿鑿狀或顆粒狀骨質(zhì)破壞；肋骨病變主要表現(xiàn)為髓腔膨大并骨皮質(zhì)破壞、缺失及不連續(xù)；脊柱病變主要表現(xiàn)以多發(fā)的大小不等的蟲蛀狀骨質(zhì)破壞或廣泛的骨質(zhì)疏松。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種中老年人比較常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率約為2～3/10 萬，僅次于淋巴瘤位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2 位，男性多于女性，該組研究病例男女比例為1.8∶1。其病因與發(fā)病機制尚不清楚，可以與遺傳、理化因素（長期接觸離子放射、化學毒物等）、慢性炎癥、EB 病毒感染、染色體異常和腫瘤基因突變等有關(guān)［8］。其骨骼病變發(fā)病機制可能是：腫瘤細胞促進破骨細胞分化和功能的信號因子上調(diào)，如RANKL、趨化因子（CCL3、CCL20）和白細胞介素（IL-1、IL-6），激活破骨細胞；腫瘤細胞通過直接分泌Wnt 拮抗劑（如DKK1）或誘導間質(zhì)細胞和骨細胞（如硬骨素和激活素）釋放成骨細胞抑制劑，改變周圍的微環(huán)境以抑制成骨，這些因素最終導致骨質(zhì)破壞和骨質(zhì)疏松的發(fā)生［9-11］。

圖2 多發(fā)性骨髓瘤患者的18F-NaF PET/CT 特征性圖像Fig.2 Characteristic image of18F-NaF PET/CT in patients with multiple myeloma

目前診斷MM 的用影像學診斷方法有X 線、CT、MRI、SPECT 或SPECT/CT 骨顯像以及18F-FDG PET/CT 顯像等。X 線、CT 是MM 的常用影像學檢查方法，但是X 線只有在局部骨無機鹽丟失達30%～50%時才會出現(xiàn)異常，因此不能發(fā)現(xiàn)早期病變，診斷率低，漏、誤診率較高；CT 對骨病變檢出率相對較高，但通常是局部檢查，容易遺漏對診斷有幫助的重要骨病變；MRI 對MM 的髓外侵犯更加敏感，而對骨骼病變的顯示不如CT 準確和敏感［12-13］；18F-FDG PET/CT 在MM 骨骼病灶檢出中對于溶骨性病灶更敏感，對于成骨性病灶的敏感性較差，相比MRI 或CT 更有益于髓外病變的檢出［14-16］。相比以上檢查方法，99mTc-MDP SPECT 或SPECT/CT骨顯像對MM 骨病變的診斷具有較高檢出率［17］。18F-NaF 是一種用于探測骨骼病變的高靈敏親骨性PET 顯像劑，其在體內(nèi)的攝取機制類似于99mTc-MDP，但具有更好的藥代動力學特性：（1）18F-NaF血漿蛋白結(jié)合低，骨攝取更快，顯像更早；（2）更快的血液清除速度和更高的骨骼攝取（相當于99mTc-MDP 的2 倍），病灶/本底值高，圖像質(zhì)量更佳［18］。這使得它對于早期、輕微骨病變能夠更好的檢出。本研究表明對于MM 的診斷18F-NaF PET/CT靈敏度高于99mTc-MDP SPECT/CT，對于MM 病灶數(shù)目的探索18F-NaF PET/CT 更是明顯高于99mTc-MDP SPECT/CT，這些主要體現(xiàn)在前者可以檢出更多MM 患者，發(fā)現(xiàn)更多、更小、更早期的MM 病灶，這得益于18F-NaF 更好的藥物理化性質(zhì)、PET 更高的分辨率以及PET/CT 更多的圖像信息。由于骨的良性病變（如外傷、炎癥、退變等）18F-NaF 也會出現(xiàn)顯像劑攝取的假陽性，這會影響18F-NaF 的特異性，但是PET/CT 顯像中的CT 可以很好的彌補這一缺點，PET 功能成像和CT 形態(tài)成像的融合在一定程度上解決了假陽性的問題，進一步提高了診斷的準確率。本研究結(jié)果顯示18F-NaF PET/CT與99mTc-MDP SPECT/CT 對于MM 診斷的特異性兩者一致，18F-NaF PET/CT 的準確度高于99mTc-MDP SPECT/CT，但差異無統(tǒng)計學意義，分析原因為病例數(shù)較少，進一步擴大病例樣本數(shù)，將會有不同的統(tǒng)計學價值。

MM 骨病變的好發(fā)部位以椎體、肋骨和骨盆骨最為常見，與這些部位的骨骼富含紅骨髓有關(guān)［19］。本研究中42例MM患者18F-NaF PET/CT共發(fā)現(xiàn)351處病灶：脊柱骨占37.89%、胸廓骨占31.91%（主要為肋骨）、骨盆骨占17.09%、顱骨占7.12%、四肢骨占5.98%。MM 骨病變的18F-NaF PET/CT 顯像劑分布具有一定的特征：（1）脊柱病灶形態(tài)主要以粗橫條形或細線形顯像劑攝取增高；（2）肋骨主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或點狀顯像劑攝取增高，形似“散彈”樣分布；（3）骨盆骨以團片狀或結(jié)節(jié)狀顯像劑攝取增高為主；（4）顱骨表現(xiàn)為“花斑”狀顯像劑攝取增高；（5）四肢骨病灶主要分布在長骨兩端，顯像劑呈豎條狀或點狀攝取增高。其中19 處（5.41%）病灶出現(xiàn)顯像劑攝取增高與稀疏缺損并存的“炸面圈”樣改變，主要分布于肩胛骨、脊柱及骨盆等處，可能與這些病變骨骼處既有破骨細胞參與的骨質(zhì)吸收、破壞，又有成骨細胞參與的新骨正在修復形成有關(guān)［20］。

傳統(tǒng)的99mTc-MDP 骨顯像由于價格低廉、技術(shù)成熟已經(jīng)成為部分骨骼病變首選檢查方法。但它的顯像原理是病變部位骨骼局部血流和骨代謝與正常骨骼的差異，而對于病變部位血流量及骨代謝改變不明顯的病灶則很難發(fā)現(xiàn)，這就降低了其靈敏度。而隨著SPECT/CT 斷層融合技術(shù)的應用在一定程度上有所改善。但由于SPECT 空間分辨率較低、圖像反映的信息量?。从嫈?shù)率低）、斷層顯像的視野限制等，使得這種改善非常有限，不能為臨床提供更多的影像信息。18F-NaF PET/CT憑借著18F-NaF 藥物更好的理化性質(zhì)、PET 更高的分辨率以及PET/CT 提供更多的圖像信息，較傳統(tǒng)的99mTc-MDP 骨顯像、99mTc-MDP SPECT/CT 骨顯像，18F-NaF PET/CT 對于MM 的檢出，特別是早期檢出具有更大的優(yōu)勢；其顯像劑異常分布的特征性表現(xiàn)，在與惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及其他疾病的鑒別診斷中具有很好的價值；與傳統(tǒng)的99mTc-MDP 骨顯像、99mTc-MDP SPECT/CT 相比，18F-NaF PET/CT 能檢出更多MM 患者、發(fā)現(xiàn)更多MM 病灶、圖像質(zhì)量更佳，勢必會在更大程度上滿足臨床的需要。

本研究旨在探究18F-NaF PET/CT 診斷多發(fā)性骨髓瘤MM 的影像特征及應用價值，病例數(shù)尚不足，有待于擴大樣本量研究。18F-NaF PET/CT 中CT為全身低劑量CT，而99mTc-MDP SPECT/CT 中CT 為局部CT 掃描，故18F-NaF PET/CT 中CT 存在優(yōu)勢，由于操作的復雜性，統(tǒng)計分析中未能將該優(yōu)勢排除在外。本研究中僅分析了MM 病灶的18F-NaF PET/CT 影像特征，而對于有顯像劑攝取異常的非MM 病灶未進行統(tǒng)計及分析，今后將進一步深入研究。