邱宇　張芯　胡霖霖

【摘要】 由于環(huán)境的改變，越來越多的人正暴露于由環(huán)境-精神驅(qū)動(dòng)的晝夜節(jié)律中斷的風(fēng)險(xiǎn)中，生物鐘被擾亂，嚴(yán)重影響人們的身心健康。為減少日周期類型改變帶來的不利影響，該文就個(gè)體日周期節(jié)律的生物學(xué)機(jī)制、日周期類型的影響因素進(jìn)行總結(jié)介紹，為建立健康的日周期類型提供參考。

【關(guān)鍵詞】 日周期節(jié)律;日周期類型;生物鐘;影響因素

【Abstract】 As a result of environmental changes， more and more people are exposed to the risk of the disruption of the environment-spirit-driven circadian rhythm， which disrupts the biological clock and seriously affects peoples physical and mental health. In order to reduce the adverse effects caused by the change of diurnal cycle types， the biological mechanisms of diurnal cycle rhythm and the influencing factors of individual diurnal cycle types were summarized and introduced in this paper， so as to provide a reference for the establishment of healthy diurnal cycle types.

【Key words】 Diurnal cycle rhythm;Diurnal cycle type;Biological clock;Influencing factors

隨著生活環(huán)境的改變，人體晝夜節(jié)律受到多種因素影響，正常生物鐘被破壞，睡眠習(xí)慣改變，不同的日周期類型逐漸形成。個(gè)體日周期類型由自我平衡-生物節(jié)律雙程序共同調(diào)控，根據(jù)個(gè)體間晝夜節(jié)律差異現(xiàn)象可分為夜晚型、清晨型、中間型。清晨型指偏愛早睡早起的類型;夜晚型指偏愛晚睡晚起的類型;中間型處于兩者之間。在本文中，筆者分析了影響日周期類型的相關(guān)因素（光照、飲食、環(huán)境溫度和年齡），為建立健康的日周期類型提供理論依據(jù)。

一、日周期節(jié)律生物學(xué)機(jī)制

1. 生物鐘基因

日周期節(jié)律是睡眠與覺醒周期性循環(huán)的生物體晝夜節(jié)律，依托于內(nèi)源性計(jì)時(shí)機(jī)制——生物鐘。生物鐘是生命體經(jīng)過長(zhǎng)期進(jìn)化形成的分子振蕩系統(tǒng)。盡管不同物種的生物鐘構(gòu)成不同，但他們的邏輯架構(gòu)十分相似，主要包括3個(gè)部分：①產(chǎn)生和維持約24 h周期節(jié)律的核心振蕩器;②受多種環(huán)境信號(hào)因子調(diào)控的輸入系統(tǒng);③近似24 h為周期的輸出系統(tǒng)。

哺乳動(dòng)物生物鐘主要由一組時(shí)鐘蛋白來驅(qū)動(dòng)，包括Bmal1、Clock、PER（1-3）、CRY（1-2）等。首先Bmal1與Clock形成異源二聚體，結(jié)合于PER和CRY基因啟動(dòng)子區(qū)的E-BOX元件上，并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄;作為相應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，PER和CRY在細(xì)胞質(zhì)中聚集達(dá)一定濃度時(shí)形成二聚體，進(jìn)入核內(nèi)并抑制Bmal1/Clock二聚體的轉(zhuǎn)錄活性，通過該負(fù)反饋抑制PER和CRY基因自身轉(zhuǎn)錄。另外，核受體REV-ERB可結(jié)合到Bmal1啟動(dòng)子區(qū)的ROR結(jié)合元件以抑制Bmal1的轉(zhuǎn)錄;與之相應(yīng)，核受體ROR和PPAR可分別結(jié)合到Bmal1啟動(dòng)子區(qū)的ROP和PPRE結(jié)合元件以促進(jìn)Bmal1的轉(zhuǎn)錄[1]。

2.晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)機(jī)制

視交叉上核（SCN）位于視交叉上方，為前側(cè)下丘腦核，是哺乳動(dòng)物最重要的晝夜節(jié)律起搏器[2]。SCN損傷會(huì)破壞人體自發(fā)活動(dòng)、體溫、皮質(zhì)類固醇分泌及其他生理活動(dòng)方面的晝夜節(jié)律。研究表明，時(shí)間信號(hào)與視桿、錐細(xì)胞通過光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的單突觸通路將光信息傳遞給SCN，以實(shí)現(xiàn)同步。體溫調(diào)節(jié)中樞——視前區(qū)-下丘腦前部（PO-AH），受SCN影響產(chǎn)生體溫晝夜節(jié)律，同樣參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。此外，SCN還直接通過自主神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)和內(nèi)分泌信號(hào)影響外周組織的生物鐘。下丘腦-垂體-靶器官軸是重要的激素晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)系統(tǒng)，垂體前葉分泌ACTH，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇可引起強(qiáng)大的晝夜節(jié)律振蕩，對(duì)外周生物鐘同步具有重要的作用。

二、日周期類型的影響因素

1. 光照對(duì)日周期類型的影響

光信號(hào)通過視桿、錐細(xì)胞將信號(hào)輸入到光敏神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（pRGC），既可影響晝夜節(jié)律的同步和相位漂移，又可直接與SCN的節(jié)律振蕩器連接并控制相關(guān)基因的表達(dá)。光信號(hào)經(jīng)過pRGC后，再經(jīng)視網(wǎng)膜-下丘腦神經(jīng)束傳入SCN，調(diào)控褪黑素的分泌;同時(shí)SCN投射神經(jīng)纖維至睡眠-覺醒相關(guān)腦區(qū)，由γ-氨基丁酸、組胺等介導(dǎo)，共同影響睡眠-覺醒活動(dòng)的發(fā)生[3]。

除了依賴傳統(tǒng)感光器調(diào)控光信號(hào)誘導(dǎo)的生物節(jié)律外，人體內(nèi)還存在非視覺效應(yīng)的感光系統(tǒng)，如盲人的褪黑素分泌水平受光信號(hào)的誘導(dǎo)也可證明這一現(xiàn)象[4]。在視網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)存在一種稱為視黑質(zhì)的感光物，視黑質(zhì)由視蛋白-4（OPN4）基因編碼，將OPN4基因敲出，可削弱小鼠光反應(yīng)的相位漂移等[5]。而視桿、錐細(xì)胞缺失與OPN4基因敲除表現(xiàn)相似，表明兩者共同參與了光反應(yīng)。

光照時(shí)間的改變（如夜間進(jìn)行曝光）通過以節(jié)律起搏器對(duì)光脈沖的不同響應(yīng)方式為基礎(chǔ)導(dǎo)致相位漂移。主動(dòng)在夜晚的早期或后期分別給予光脈沖可導(dǎo)致睡眠相位的延后或提前，提示在入夜前給予曝光將推遲動(dòng)物的睡眠，而在天亮前給予曝光將提前動(dòng)物的活動(dòng)[6]。這與夜間曝光能快速啟動(dòng)SCN中大量早期光誘導(dǎo)基因有關(guān)，如早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白-2、生長(zhǎng)阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白-β、前病毒整合位點(diǎn)-3以及聚ADP-核糖聚合酶等。并且，其中一些基因還具有降低細(xì)胞活性和防止細(xì)胞凋亡的作用，提示生物體可通過改變生物鐘的相位移動(dòng)以減輕下丘腦對(duì)長(zhǎng)期夜間曝光的敏感程度[7]。光牽引引起的相位漂移依賴于晝夜節(jié)律的相位，因此暴露于主動(dòng)或被動(dòng)的人工光照將擾亂人體SCN的生物鐘及褪黑素的節(jié)律性分泌，進(jìn)而影響個(gè)體日周期類型。

2. 飲食對(duì)日周期類型的影響

晝夜節(jié)律與能量平衡系統(tǒng)對(duì)維持身體各項(xiàng)功能正常運(yùn)行有著至關(guān)重要的作用，飲食習(xí)慣與日活動(dòng)模式脫節(jié)會(huì)引起代謝過程與以SCN為基礎(chǔ)的時(shí)間信號(hào)發(fā)生分離，導(dǎo)致能量代謝和底物消耗發(fā)生變化。另外，白天有規(guī)律的飲食行為可極大地維持晝夜節(jié)律的穩(wěn)定性和降低振幅，因此調(diào)整飲食習(xí)慣可作為一種行為治療方式，改善晝夜節(jié)律紊亂，建立健康的日周期類型[8]。研究顯示，SCN被破壞的大鼠的生物節(jié)律消失，而將大鼠置于限時(shí)飲食的環(huán)境中，其生物節(jié)律又會(huì)恢復(fù)。在限時(shí)飲食情況下，動(dòng)物還會(huì)表現(xiàn)出一些和食物信號(hào)相關(guān)的生理反應(yīng)，如大鼠在飲食之前1 ～ 2 h就表現(xiàn)出興奮，該現(xiàn)象被稱為食物預(yù)期性活動(dòng)（FAA），改變飲食時(shí)間后FAA也會(huì)逐步改變并適應(yīng)新的飲食時(shí)間，這種飲食對(duì)日周期類型的影響則被稱為食物信號(hào)鐘（FEC）[9]。

能量代謝有關(guān)的激素分泌與晝夜節(jié)律密切相關(guān)：①皮質(zhì)醇水平在凌晨最低，早晨最高。睡眠剝奪時(shí)可引起炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，夜間覺醒狀態(tài)皮質(zhì)醇升高以抑制炎癥反應(yīng)[10]。②胰島素的分泌水平在白天較高，夜晚較低，睡眠剝奪或中斷可能通過影響胰島素敏感性造成葡萄糖代謝障礙[11-12]。③瘦素的分泌節(jié)律與晝夜節(jié)律同步，夜晚瘦素的分泌水平較高，白天分泌水平較低[13]。研究表明，夜晚較高的瘦素水平可降低食欲，利于晚間休息;白天饑餓時(shí)瘦素水平降低，有利于正常進(jìn)食[14]。④胃饑餓素由胃、胰腺和下丘腦分泌，作用于下丘腦外側(cè)區(qū)域的神經(jīng)肽-Y，從外周改變SCN的時(shí)鐘功能[15]。胃饑餓素分泌受進(jìn)食影響的同時(shí)，也受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，睡眠中血清胃饑餓素水平在夜晚前期升高，而在即將醒來之前降低[16]。尤其需要注意的是不規(guī)律進(jìn)食可影響激素的分泌，進(jìn)而影響晝夜節(jié)律。研究表明，胰島素水平的顯著升高可引起晝夜節(jié)律的紊亂，造成睡眠時(shí)相的延后或提前，導(dǎo)致日周期類型發(fā)生改變[17]。反過來，晝夜節(jié)律紊亂又導(dǎo)致碳水化合物的氧化增加，引起葡萄糖和胰島素水平的異常，該過程通常以蛋白質(zhì)的氧化為主，而脂肪的氧化則相對(duì)恒定[18]。

除飲食時(shí)間外，食物種類也會(huì)對(duì)日周期類型產(chǎn)生影響。一項(xiàng)高鹽飲食對(duì)晝夜節(jié)律影響的研究顯示，高鹽飲食會(huì)損害晝夜節(jié)律的正常振蕩，其機(jī)制可能與多巴胺能系統(tǒng)有關(guān)，但也有研究顯示老年人的睡眠節(jié)律受高鹽飲食影響較小[19]。因此，進(jìn)食時(shí)間規(guī)律、進(jìn)食量合適及食物健康對(duì)建立健康的日周期類型具有重要作用。

3. 環(huán)境溫度對(duì)日周期類型的影響

睡眠的發(fā)生和持續(xù)依賴于體溫節(jié)律時(shí)相[20]。在動(dòng)物活動(dòng)時(shí)體溫升高，而在睡眠時(shí)體溫則降低，正是這樣規(guī)律的體溫節(jié)律變化保證了睡眠節(jié)律的正常，否則就會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生;反過來，睡眠障礙又可引起體溫升高，其中體溫調(diào)節(jié)中樞占有關(guān)鍵地位。

人體體溫調(diào)節(jié)是經(jīng)過長(zhǎng)期進(jìn)化而獲得的較高級(jí)的功能。體溫調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元主要分布在PO-AH，外周組織和腦部血液的溫度變化可通過該區(qū)的溫度敏感神經(jīng)元傳入下丘腦，引起相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化，以維持體溫相對(duì)恒定。也有學(xué)者提出人和高等恒溫動(dòng)物的下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PO-AH存在一個(gè)與恒溫器類似的調(diào)定點(diǎn)，SCN通過調(diào)節(jié)熱敏神經(jīng)元和冷敏神經(jīng)元的活動(dòng)使調(diào)定點(diǎn)隨晝夜節(jié)律發(fā)生移動(dòng)，從而使體溫發(fā)生晝夜節(jié)律變化[21]。

睡眠周期分為2個(gè)時(shí)相：非快速眼動(dòng)睡眠期（NREM）和快速眼動(dòng)睡眠期（REM）。NREM睡眠期又分為N1、N2和N3，N3也被稱為慢波睡眠期（SWS）。SWS和REM睡眠期與體力和精神恢復(fù)有關(guān)，是評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量的重要指標(biāo)。熱環(huán)境對(duì)睡眠影響的研究顯示，熱刺激主要影響以SWS為主的睡眠前半段，而冷刺激主要影響以REM為主的睡眠后半段。其中冷刺激相較于熱刺激干擾更為強(qiáng)烈，兩者均可縮短SWS和REM睡眠時(shí)長(zhǎng)，造成覺醒時(shí)長(zhǎng)增加[22]。季節(jié)對(duì)睡眠影響的研究也顯示，在具有明顯季節(jié)差異的地區(qū)，冬季睡眠時(shí)間明顯長(zhǎng)于夏季睡眠時(shí)間，其中溫度便是造成這一差異的重要因素[23]。

研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素（NE）共同參與了下丘腦體溫和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，其中5-羥色胺和乙酰膽堿引起體溫升高，NE引起體溫下降[24]。上述三者共同參與了睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)。NE由藍(lán)斑分泌，藍(lán)斑頭部NE神經(jīng)元維持覺醒，中后部NE神經(jīng)元與異態(tài)睡眠的產(chǎn)生有關(guān)。5-羥色胺由延髓中縫核分泌，與NREM的產(chǎn)生和維持有關(guān)，若其含量降低，則會(huì)造成睡眠時(shí)相后移。乙酰膽堿作為中樞膽堿能系統(tǒng)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)之一，對(duì)于維持意識(shí)清醒有重要作用。因此，可推測(cè)溫度改變引起體溫節(jié)律相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平變化，從而影響晝夜節(jié)律的正常調(diào)節(jié)，造成日周期類型的改變。

4. 年齡對(duì)日周期類型的影響

睡眠障礙的發(fā)病率隨年齡而增高，相較于年輕人，老年人更易出現(xiàn)睡眠-覺醒的相位前移，即清晨型日周期類型[25]。研究表明，衰老可影響SCN的結(jié)構(gòu)和功能，主要表現(xiàn)在SCN的電生理和神經(jīng)化學(xué)變化，而較少影響細(xì)胞數(shù)量和大小[26]。衰老還可改變SCN中轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子、精氨酸加壓素、血管活性腸多肽等因子的數(shù)量和運(yùn)轉(zhuǎn)周期。隨著年齡的增大，SCN中節(jié)律相關(guān)因子發(fā)生改變，也可能導(dǎo)致外周組織對(duì)褪黑素、腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性降低，從而影響正常的晝夜節(jié)律調(diào)控。褪黑素主要由松果腺合成分泌，有少量褪黑素來源于其他組織。黑暗條件下松果腺分泌的褪黑素顯著增加而促進(jìn)睡眠的發(fā)生。近年來實(shí)驗(yàn)研究表明，50 ～ 59歲人群血清褪黑素水平的晝夜節(jié)律已發(fā)生改變，難以按照正常的日周期類型分泌;而60歲以上人群的血清褪黑素水平則明顯降低[27]。在與年齡有關(guān)的疾病中，尤其是神經(jīng)變性疾?。ㄈ绨柶澓Ｄ。?，在衰老的過程中患者的褪黑素水平下降更為顯著[28]。對(duì)于日周期類型而言，隨著年齡的增加，褪黑素水平降低導(dǎo)致睡眠時(shí)間減少，褪黑素節(jié)律振蕩的改變又導(dǎo)致睡眠時(shí)相的提前或延后。

Van Someren等（2019年）的研究顯示，衰老促使睡眠中斷與時(shí)相偏移的可能性增加，并伴隨大腦內(nèi)側(cè)顳葉（MTL）的萎縮。內(nèi)側(cè)顳葉的容積與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體亞基NR2B的基因多態(tài)性密切相關(guān)，睡眠中斷會(huì)引起海馬突觸膜NR2B的選擇性丟失，從而改變顳葉的功能，加重內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮。因此，健康合理的睡眠節(jié)律有利于抑制MTL萎縮，提示改善日周期類型對(duì)身體健康具有重要作用。對(duì)于MTL萎縮與老年人睡眠節(jié)律紊亂的關(guān)系及作用機(jī)制的研究，也將是探究年齡對(duì)日周期類型影響的重要方向。

三、總結(jié)與展望

光照通過影響SCN驅(qū)動(dòng)的晝夜節(jié)律基因表達(dá)產(chǎn)生相位漂移;非正常時(shí)間的進(jìn)食活動(dòng)，可改變FEC的正常功能，高鹽飲食會(huì)損害晝夜節(jié)律的正常振蕩;環(huán)境溫度可引起核心體溫的波動(dòng)，影響睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，改變睡眠周期，造成睡眠時(shí)相前移或后移;衰老影響SCN的結(jié)構(gòu)和功能，致使SCN的電生理和神經(jīng)化學(xué)發(fā)生變化和MTL的萎縮。這提示我們，規(guī)律的光照時(shí)間、合理的飲食習(xí)慣、適宜的環(huán)境溫度，對(duì)建立健康的日周期類型具有十分重要的作用。而建立健康的日周期類型，培養(yǎng)良好的睡眠習(xí)慣，對(duì)老年人的健康，尤其是避免和延緩神經(jīng)變性疾病的發(fā)生有著重要意義。另外，本文存在一些不足，文章主要綜述了生理和自然環(huán)境對(duì)日周期節(jié)律的影響，未闡述疾病與晝夜節(jié)律異常的關(guān)系，如抑郁障礙等疾病，晝夜節(jié)律紊亂是典型癥狀之一。同時(shí)，在日周期類型方面?zhèn)€體間還存在生理性的差異，筆者通過文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)目前的相關(guān)研究較少，而生理性的節(jié)律差異與后天不良生活方式所致的節(jié)律差異是否存在不同疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這有待今后進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 張嘉陽， 季爽， 陳麗紅， 楊光銳.腎臟生物鐘研究概況. 生理科學(xué)進(jìn)展，2019，50（5）： 386-390.

[2] Potter GDM， Skene DJ， Josephine A， Cade JE， Grant PJ， Hardie LJ. Circadian rhythm and sleep disruption： causes， metabolic consequences， and countermeasures. Endocr Rev，2016，37（6）：584-608.

[3] Blume C， Garbazza C， Spitschan M. Effects of light on human circadian rhythms， sleep and mood. Somnologie （Berl）， 2019，23（3）： 147-156.

[4] Hull JT， Czeisler CA， Lockley SW. Suppression of melatonin secretion in totally visually blind people by ocular exposure to white light： clinical characteristics. Ophthalmology， 2018， 125（8）： 1160-1171.

[5] Spitschan M. Find the switch for healthy artificial lighting. Nature， 2019，566（7743）： 182.

[6] Formentin C， Carraro S， Turco M， Zarantonello L， Angeli P， Montagnese S. Effect of morning light glasses and night short-wavelength filter glasses on sleep-wake rhythmicity in medical inpatients. Front Physiol，2020，11： 5.

[7] 韓鶴， 戴澤平. 生物鐘系統(tǒng)與下丘腦-垂體-腎上腺軸相互作用的研究進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（12）： 2123-2126.

[8] Westerterp-Plantenga MS. Sleep， circadian rhythm and body weight： parallel developments. Proc Nutr Soc，2016，75（4）： 431-439.

[9] Engin A. Circadian rhythms in diet-induced obesity. Adv Exp Med Biol， 2017， 960：19-52.

[10] DeSantis AS， DiezRoux AV， Hajat A， Aiello AE， Golden SH， Jenny NS， Seeman TE， Shea S. Associations of salivary cortisol levels with inflammatory markers： the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Psychoneuroendocrinology，2012，37（7）： 1009-1018.

[11] Kent BD， Mcnicholas WT， Ryan S. Insulin resistance， glucose intolerance and diabetes mellitus in obstructive sleep apnoea. J Thorac Dis，2015， 7（8）： 1343-1357.

[12] 宋曉虹， 吳濤， 王小飛， 許嘉峰， 傅正偉. 糖尿病與睡眠. 新醫(yī)學(xué)，2010，41（3）： 194-196.

[13] Olson CA， Hamilton NA， Somers VK. Percentage of REM sleep is associated with overnight change in leptin. J Sleep Res，2016， 25（4）： 419-425.

[14] Rácz B， Du?ková M， Stárka L， Hainer V， Kune?ová M. Links between the circadian rhythm， obesity and the microbiome. Physiol Res，2018， 67（Suppl 3）： S409-S420.

[15] Alamri BN， Shin K， Chappe V， Anini Y. The role of ghrelin in the regulation of glucose homeostasis. Horm Mol Biol Clin Investig，2016， 26（1）： 3-11.

[16] Cummings DE， Purnell JQ， Frayo RS， Schmidova K， Wisse BE， Weigle DS. A Preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes，2001，50（8）： 1714-1719.

[17] Gonnissen HK， Rutters F， Mazuy C， Martens EA， Adam TC， Westerterp-Plantenga MS. Effect of a phase advance and phase delay of the 24-h cycle on energy metabolism， appetite， and related hormones. Am J Clin Nutr，2012，96（4）： 689-697.

[18] Stenvers DJ， Scheer F， Schrauwen P， la Fleur SE， Kalsbeek A. Circadian clocks and insulin resistance. Nat Rev Endocrinol， 2019，15（2）： 75-89.

[19] Xie J， Wang D， Ling S， Yang G， Yang Y， Chen W. High-salt diet causes sleep fragmentation in young drosophila through circadian rhythm and dopaminergic systems. Front Neurosci， 2019，13： 1271.

[20] Szymusiak R. Body temperature and sleep. Handb Clin Neurol，2018， 156： 341-351.

[21] Okamoto-Mizuno K， Mizuno K. Effects of thermal environment on sleep and circadian rhythm. J Physiol Anthropol， 2012， 31（1）： 14.

[22] Troynikov O， Watson CG， Nawaz N. Sleep environments and sleep physiology： a review. J Therm Biol，2018，78： 192-203.

[23] Kume Y， Makabe S， Singha-Dong N， Vajamun P， Apikomonkon H， Griffiths J. Seasonal effects on the sleep-wake cycle， the rest-activity rhythm and quality of life for Japanese and Thai older people. Chronobiol Int， 2017， 34（10）： 1377-1387.

[24] Gvilia I. Underlying brain mechanisms that regulate sleepwake-fulness cycles. Int Rev Neurobiol，2010，93： 1-21.

[25] Gulia KK， Kumar VM. Sleep disorders in the elderly： a growing challenge. Psychogeriatrics，2018，18（3）： 155-165.

[26] Liu F， Chang HC. Physiological links of circadian clock and biological clock of aging. Protein Cell， 2017， 8（7）： 477-488.

[27] 趙子彥， 付越榕， 李玉陽， 謝毅， 李新華， Yvan Touitou. 年齡對(duì)血清褪黑素水平及其晝夜節(jié)律性的影響. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2003， 27（8）： 484-485.

[28] Figueiro MG. Light， sleep and circadian rhythms in older adults with Alzheimers disease and related dementias. Neurodegener Dis Manag，2017， 7（2）： 119-145.

（收稿日期：2020-04-15）

（本文編輯：洪悅民）