顧向應 張雪松 趙曉徽 吳尚純

1.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院(300052)；2.國家衛(wèi)生健康委科學技術研究所

閉經(jīng)為常見的婦科癥狀分為原發(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)。人工流產(chǎn)術后閉經(jīng)屬于繼發(fā)性閉經(jīng)，嚴重影響女性生殖健康。目前，婚前性生活以及避孕措施不當?shù)戎T多原因?qū)е略絹碓蕉嗟呐孕腥斯ち鳟a(chǎn)術。據(jù)統(tǒng)計，近年我國人工流產(chǎn)總數(shù)每年達960多萬例。關于人工流產(chǎn)后閉經(jīng)的文獻研究大多為地域性數(shù)據(jù)，文獻的證據(jù)級別均為C級證據(jù)，共檢索到25篇，刪除樣本量小于20例的3篇，納入22篇，人工流產(chǎn)后閉經(jīng)病例共1259例：其中以宮頸宮腔粘連為首要病因(60.3%)，包括宮腔粘連437例(34.7%)，單純宮頸粘連229例(18.2%)，還有未區(qū)分宮頸宮腔粘連90例(7.1%)，宮頸宮腔均粘連3例(0.2%)。其次為下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO)功能失調(diào)235例(18.7%)，漏吸130例(10.3%)，宮腔瘢痕78例(6.2%)，子宮內(nèi)膜薄48例(3.8%)，再次妊娠9例(0.7%)。22篇文獻中對人工流產(chǎn)后閉經(jīng)開始的診治時間不一，其中4篇文獻未說明診治時間，1篇文獻為人工流產(chǎn)后停經(jīng)≥5.5個月，11篇文獻為人工流產(chǎn)后停經(jīng)≥3個月，3篇文獻為人工流產(chǎn)后停經(jīng)≥2個月，3篇文獻為人工流產(chǎn)后停經(jīng)≥1個月。相關文獻[1]報道：人工流產(chǎn)后閉經(jīng)的發(fā)生率為0.3%～14.1%。為規(guī)范人工流產(chǎn)后閉經(jīng)的診治，本文就人工流產(chǎn)后閉經(jīng)的常見病因、臨床表現(xiàn)及診治流程概述如下。

1 病因

1.1 子宮頸/宮腔粘連

人工流產(chǎn)后閉經(jīng)的主要病因：①反復宮腔操作、搔刮過度、負壓過高等原因損傷子宮內(nèi)膜及宮頸管黏膜基底層；②妊娠期母體免疫力低下，極易致子宮內(nèi)膜及宮頸管黏膜繼發(fā)炎癥，致使宮頸和/或?qū)m腔粘連。1.7%的繼發(fā)性閉經(jīng)[2]均有不同程度的子宮頸/宮腔粘連。

1.2 子宮內(nèi)膜過薄

手術操作過猛、負壓過高等破壞了內(nèi)膜基底的正常組織，喪失對性激素的周期性反應，致術后子宮內(nèi)膜修復遲緩甚至不能增生修復。

1.3 HPO軸功能失調(diào)

人工流產(chǎn)后有15%的女性排卵延遲而繼發(fā)閉經(jīng)[3]。功能失調(diào)主要分為兩種：一是中樞神經(jīng)-下丘腦功能失調(diào)。緊張、恐懼加之手術刺激，造成中樞神經(jīng)和下丘腦之間功能異常，致下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)缺陷或下降，并通過HPO軸使排卵功能障礙，影響卵泡成熟而致閉經(jīng)。二是卵巢儲備功能減低、卵巢早衰(POF)。人工流產(chǎn)是POF發(fā)生的危險因素[4-7]，但在臨床工作中罕見，多考慮在人工流產(chǎn)術前即有卵巢功能減弱。

1.4 漏吸

因?qū)m內(nèi)孕人工流產(chǎn)術中胚胎組織未能完全吸出，致妊娠繼續(xù)發(fā)展或胎停育者。漏吸發(fā)生的高危因素包括生殖器畸形及宮腔變形、手術者操作失誤、妊娠月份過小、胚胎停育、子宮過度傾屈位等。

1.5 再次妊娠

人工流產(chǎn)后卵巢恢復排卵時間為2～3周[8]，可早至術后第11天。另據(jù)統(tǒng)計[9]人工流產(chǎn)后67.4%第1個月經(jīng)周期恢復排卵，37.0%轉(zhuǎn)經(jīng)前有性生活，2.3%未轉(zhuǎn)經(jīng)前再次妊娠。

2 臨床表現(xiàn)

患者除有典型的人工流產(chǎn)術后閉經(jīng)外，因其引起閉經(jīng)原因不同往往伴有不同的臨床表現(xiàn)。

2.1 子宮粘連

①宮頸粘連間，因經(jīng)血潴留，周期性下腹墜脹、疼痛、肛門墜痛，嚴重者經(jīng)血沿輸卵管逆流入腹腔形成血腹，出現(xiàn)腹膜刺激癥狀，臨床癥狀酷似異位妊娠。婦科檢查：子宮增大、壓痛、宮頸舉痛、附件增厚伴壓痛。探針檢查宮頸內(nèi)口有阻力，可見暗紅色血液流出，少數(shù)經(jīng)后穹隆穿刺可抽出不凝血。②宮腔粘連，可有/無周期性腹痛、肛門墜脹等癥狀，探針探查宮腔存在不同程度的阻力。

2.2 子宮內(nèi)膜過薄

除人工流產(chǎn)后閉經(jīng)外往往無特異性表現(xiàn)，易延誤診治。

2.3 HPO軸功能失調(diào)

除人工流產(chǎn)后閉經(jīng)外大多數(shù)無特異性表現(xiàn)，少數(shù)高泌乳素血癥者可表現(xiàn)為閉經(jīng)溢乳癥狀。

2.4 漏吸

除人工流產(chǎn)后閉經(jīng)外早孕反應持續(xù)，婦科檢查子宮增大與術前末次月經(jīng)后停經(jīng)天數(shù)大致相符。

2.5 再次妊娠

除表現(xiàn)為人工流產(chǎn)后閉經(jīng)外可出現(xiàn)早孕反應，婦科檢查子宮增大與人工流產(chǎn)術后停經(jīng)天數(shù)相符。

3 診斷流程及檢查

基于文獻研究和對有器質(zhì)性病變的人工流產(chǎn)后閉經(jīng)需早診斷早治療。本文建議在人工流產(chǎn)后停經(jīng)40d以上即可實施干預，病史、臨床表現(xiàn)及相關輔助檢查可以協(xié)助診斷。

3.1 病史

如了解人工流產(chǎn)手術是否時間長；術前及術后有無子宮陰道炎癥、術后性生活時間等情況。

3.2 妊娠試驗

人工流產(chǎn)后繼發(fā)閉經(jīng)患者首先行尿妊娠試驗，必要時檢測血β-hCG。

3.3 超聲檢查

妊娠試驗若陽性，則進行超聲檢查，明確漏吸或者再次妊娠。若妊娠試驗陰性，行二維超聲檢查，出現(xiàn)子宮內(nèi)膜薄厚不一，回聲不均勻，局部可見不連續(xù)影；內(nèi)膜回聲增強且表現(xiàn)為粗線狀；內(nèi)膜不均勻增厚，其間可見散在細小液腔；宮腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)液性暗區(qū)則均可考慮存在宮頸粘連。若進一步評估子宮粘連特征和嚴重程度采用三維超聲檢查，其診斷宮腔粘連的敏感度可達100%[10]。必要時行宮腔鏡檢查，是目前確診宮腔粘連的金標準，可對病變位置、病變性質(zhì)及病變范圍等做出準確評估，必要時取組織作病理學檢查。

3.4 激素檢查

若超聲及宮腔鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)宮腔異常，則行性激素檢測，包括雌二醇(E2)、孕酮(P)、促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)及泌乳素(PRL)。①P>15.9nmol/L提示有排卵，可觀察20d左右，正?？苫謴驮陆?jīng)；②E2低于正常值、FSH高于正常值，可2周后再次復查，若結(jié)果照舊，且抗苗勒氏管激素(AMH)降低、竇卵泡計數(shù)(AFC)<7個則考慮卵巢儲備功能減低、甚至POF；③PRL>25μg/L考慮為高泌乳素血癥；④E2降低，F(xiàn)SH及LH正?；蚪档?，可考慮下丘腦性閉經(jīng)；⑤E2正常或略升高伴P不高(E2>50pg/ml，P<3.2noml/L)，此時可能有以下幾種情況：卵巢功能暫時未恢復、卵泡正在生長階段、多囊卵巢綜合征(PCOS)、卵巢多囊狀態(tài)等，需監(jiān)測排卵及E2水平做進一步處理。

3.5 其他檢查

子宮輸卵管造影(HSG)為侵入性檢查，同時可了解宮腔形態(tài)及輸卵管通暢情況，但無法顯示子宮內(nèi)膜纖維化和稀疏的粘連帶，易造成假陽性，陽性預測值僅約50%[11]，目前臨床很少使用。宮腔聲學造影比單純超聲診斷的敏感度及特異度均提高，其診斷宮腔粘連的敏感度為75.0%，特異度為93.4%，陽性預測值為42.9%[11]，故臨床也很少應用。磁共振顯像(MRI)，可分層評估宮頸粘連時的宮腔上部情況，粘連部位在T2加權(quán)像上表現(xiàn)為低信號，但價格昂貴，缺乏敏感的診斷依據(jù)，應用不廣泛[12]。

4 治療

4.1 器質(zhì)性病變的治療

4.1.1粘連①宮頸粘連：行宮頸擴張術?？稍贐超監(jiān)視下用探針按子宮位置方向稍用力進入宮腔，用擴宮器逐號擴張，溢出暗紅色血液。②宮腔粘連：擴宮分離粘連、防止再次粘連及促進內(nèi)膜再生修復。宮腔鏡宮腔粘連分離術(TCRA)是治療宮腔粘連的標準術式。若無宮腔鏡治療條件時，可在B超監(jiān)視下用子宮探針、4～5號擴宮器在宮腔內(nèi)做扇形鈍性分離，分離困難者仍需宮腔鏡分離。

4.1.2子宮內(nèi)膜過薄一般需同時監(jiān)測排卵及E2。若B超監(jiān)測卵泡生長、內(nèi)膜有變化且E2有升高趨勢，則可觀察20d，大多月經(jīng)均可恢復。若B超監(jiān)測卵泡無明顯生長且E2無明顯升高趨勢，由于考慮當子宮內(nèi)膜厚度<6mm或E2<40pg/ml時單用孕激素無效，故此時行雌、孕激素序貫的人工周期治療。

4.1.3漏吸明確診斷后應及早處理，清宮術是主要方法，可選擇藥物流產(chǎn)，再次手術前詳細詢問病史，了解前次手術經(jīng)過，復查B超，分析漏吸原因，有針對性地制定解決方法。藥物流產(chǎn)即米非司酮配伍米索前列醇，終止畸形子宮或嚴重宮腔變形的早期妊娠安全有效且有明顯優(yōu)勢[13]。

4.1.4繼發(fā)妊娠若考慮繼發(fā)妊娠，則根據(jù)需求做進一步處理。

4.1.5預防再粘連宮腔粘連術后再粘連的發(fā)生率為3.1%～23.5%[14]，因此術后防止再次粘連尤為重要。對于中、重度宮腔粘連術后建議酌情選擇聯(lián)合預防措施(推薦等級 C)[11]。目前臨床中應用較多的宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)，雖然在一定程度上可以阻隔宮腔創(chuàng)面貼附，但其作為宮腔異物可能帶來一系列炎癥等并發(fā)癥，故關于IUD預防宮腔粘連的價值尚無一定論，而釋放孕激素的IUD，即左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(IUS)可能對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生抑制作用，故不被推薦[11]。宮腔支撐球囊在預防宮腔粘連中的價值多為臨床所肯定[11]，其形態(tài)還有待進一步研發(fā)。此外，生物膠類材料對預防再粘連形成有一定作用。

4.1.6促進內(nèi)膜再生修復子宮內(nèi)膜的再生修復是有效改善患者生理生殖功能的基礎。①激素治療：雌、孕激素序貫治療可改善卵巢血供 ,使卵巢恢復正常分泌功能。且人工流產(chǎn)后立即口服避孕藥(復方口服避孕藥/單純孕激素)可使子宮內(nèi)膜于2～3周得到顯著增長[15]。②抗炎治療：目前尚無證據(jù)支持或反駁宮腔粘連分離手術抗生素治療的益處與弊端[11]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(ACOG)不推薦診斷性或治療性宮腔鏡手術輔助使用抗生素治療。但宮腔手術是有感染風險的操作，宮腔創(chuàng)面的炎性滲出和感染被認為是形成粘連的重要風險因素，因此，專家共識[11]認為術前應排查是否合并生殖道感染并及時治療，合并生殖道感染時不適合進行TCRA。③干細胞移植：為宮腔粘連的治療提供了新的治療思路，但目前的研究證據(jù)仍不足以評估其利弊。④其他：新鮮羊膜或凍干羊膜對于術后促進創(chuàng)面修復和子宮內(nèi)膜再生的證據(jù)，尚不足以說明其使用價值[16]；藥物和局部物理治療能否改善術后子宮內(nèi)膜的再生有待進一步研究證實[11]。

4.2 功能性病變的治療

4.2.1卵巢儲備功能減低、POF前者予雌、孕激素序貫療法1～3個月，觀察月經(jīng)周期情況；而后者需雌、孕激素序貫的人工周期維持治療。

4.2.2高催乳素血癥予溴隱每日2.5～5mg治療[17]。

4.2.3下丘腦性閉經(jīng)予人工周期治療3～6個月，若仍不能恢復月經(jīng)，有生育需求者可予克羅米芬、來曲唑等促排卵治療；無生育需求者予孕激素或雌、孕激素調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。

4.2.4E2正?；蚵陨撸镻不高需監(jiān)測排卵血E2變化，若考慮有排卵或卵泡生長，則可觀察20d或予孕激素治療；若無卵泡發(fā)育跡象，則予雌、孕激素的人工周期治療。

5 預防

據(jù)不完全統(tǒng)計，全球每年約有6000萬例人工流產(chǎn)[18]，而我國約占世界人工流產(chǎn)總數(shù)的1/4[19]。因此預防人工流產(chǎn)后繼發(fā)閉經(jīng)要從以下幾個方面做起。①做好計劃生育臨床工作，落實避孕措施，降低人工流產(chǎn)率以減少創(chuàng)傷，乃是預防人工流產(chǎn)后閉經(jīng)的首要環(huán)節(jié)；②規(guī)范術者人工流產(chǎn)手術操作，減少子宮內(nèi)膜損傷和宮腔感染，做到嚴格無菌操作，為避免漏吸人工流產(chǎn)時間最好選在孕7周左右；③提高人工流產(chǎn)術中監(jiān)測技術，包括B超引導下手術及宮腔鏡直視手術操作系統(tǒng)，以減少盲視手術帶來的創(chuàng)傷；④術后進行衛(wèi)生宣教，禁止過早性生活等；⑤人工流產(chǎn)后立即實施高效長效避孕措施，降低重復流產(chǎn)率，減少近遠期并發(fā)癥包括繼發(fā)閉經(jīng)的發(fā)生。告知患者提高保健意識，如人工流產(chǎn)后出現(xiàn)閉經(jīng)等異常癥狀，應盡早到醫(yī)院檢查，以便及時診斷，早期治療，改善術后療效及生殖預后。對宮腔粘連患者一般要求術后3個月隨訪，了解月經(jīng)情況，如未能恢復正常月經(jīng)并伴有腹痛，可疑療效不滿意或有再次粘連可能時，可再次行宮腔鏡檢查。

圖1 人工流產(chǎn)術后繼發(fā)閉經(jīng)的診治流程