戴超潤 石詠軍 曹師榮

516000 惠州，廣東醫(yī)科大學附屬惠州市中心人民醫(yī)院腎內科

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是終末期腎病(ESRD)的并發(fā)癥之一。嚴重的SHPT患者會出現(xiàn)鈣化防御、神經(jīng)肌肉障礙以及心臟瓣膜、血管和軟組織等轉移性鈣化[1-3]，明顯增加患者全因死亡率和心血管死亡率[4-5]。然而，我國透析患者甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)控制達標率、血鈣控制達標率及血磷控制達標率分別只有26.6%、39.6%、38.5%[6]。

西那卡塞作為一種鈣敏感受體激動劑(亦稱為擬鈣劑)，直接作用于鈣敏感受體抑制PTH分泌和降低血清PTH水平[7-8]，同時降低血清鈣和磷濃度[9-10]。一項西那卡塞治療血液透析患者SHPT的觀察性研究結果顯示，使用西那卡塞治療可以降低透析SHPT患者全因死亡率和心血管死亡率[11]，但是此結論有待更多前瞻性研究結果驗證?；钚跃S生素D受體激動劑(victamin D receptor activators，VDRAs)亦稱活性維生素D，通過提高血液中1，25(OH)2D3水平，增加腸道對鈣、磷重吸收，從而抑制甲狀旁腺增生，減少PTH的合成與釋放，降低血清中PTH水平[12-13]，可以降低慢性腎臟病(CKD)患者心血管及全因死亡率風險[14]；但由于增加了腸道對鈣磷的重吸收，容易引起高鈣血癥及高磷血癥，嚴重者可使PTH過度抑制，可能導致動力缺失型骨病發(fā)生[15-18]。

近年來，國外有許多西那卡塞或活性維生素D治療ESRD透析患者SHPT的研究報道發(fā)現(xiàn)，西那卡塞與活性維生素D聯(lián)合治療能更好的使ESRD透析患者血漿PTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積達到KDIGO指南推薦的控制目標[19]。本研究應用系統(tǒng)評價的方法分析西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療ESRD透析患者SHPT療效及安全性，為兩者聯(lián)合用藥提供可靠的依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，文獻檢索時限為建庫至2018年12月31日，語種限為英文，主要檢索詞包括Cinacalcet、Vitamin D、Renal Dialysis、Secondary Hyperparathyroidism、Randomized controlled trial。

二、文獻納入標準與排除標準

納入標準：(1)研究設計：西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療ESRD透析患者SHPT的隨機對照試驗。(2)觀察對象：ESRD透析患者，透析時間≥1個月，血漿PTH濃度≥300 pg/mL。(3)干預措施：實驗組為西那卡塞與活性維生素D聯(lián)合治療；對照組為單獨使用活性維生素D或活性維生素D聯(lián)合安慰劑。(4)療效判定指標：PTH、血清校正鈣、血磷、鈣磷乘積、全因死亡率(其中有效性指結局PTH較基礎值下降≥30%)。(5)安全性判定指標：不良反應發(fā)生率(其中包括心血管事件發(fā)生率)。

排除標準：(1)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥；(2)妊娠或哺乳的婦女；(3)曾行甲狀旁腺切除術或腎臟移植；(4)患有嚴重的肝臟、消化道疾病或惡性腫瘤；(5)近半年有過嚴重心腦血管事件；(6)藥物不耐受及過敏者。

三、資料提取

采用預先設計好的資料提取表格，分別提取納入研究的相關資料，包括文獻題目、發(fā)表年份、患者基本信息、干預措施及持續(xù)時間、血生化基礎值等。分別由2名研究者獨立提取資料，然后交叉核對，不一致之處由第3名研究者介入，并通過討論達成一致。

四、文獻質量評價

運用Jadad量表對所納入的研究文獻從隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出4個方面進行質量評價。1～3分視為低質量，4～7分視為高質量，Jadad量表總分越高，說明該研究存在偏倚的可能性越小。

五、統(tǒng)計學處理

應用Review Manager(RevMan)5.3軟件進行Meta分析。首先采用Q檢驗及I2檢驗評估研究間統(tǒng)計學一致性：若P<0.1且I2>50%時，則認為存在異質性，應用隨機效應模型進行分析；若P>0.1且I2≤50%時，則認為無異質性，應用固定效應模型進行分析。對于計數(shù)資料，采用相對危險度(relative risk，RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示；對于計量資料，采用均數(shù)差(mean difference，MD)及95%CI表示；總效應值用Z值表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、納入文獻的一般情況

共檢索出符合要求的文獻168篇，剔除重復文獻后為134篇，閱讀題目及摘要后初篩出54篇。閱讀全文后，最終符合納入標準的文獻有8篇[20-27]。(圖1)

圖1 檢索流程圖

本文納入的8項研究均為隨機對照試驗，均描述了研究對象的基線資料，也描述了組間基線資料差異，對試驗組及對照組的治療方法、結局指標均有詳細描述。其中有4項研究給出了具體使用的活性維生素D類型[22-24，26]，另外4項研究未給出明確使用的活性維生素D類型[20-21，25，27]。西那卡塞+活性維生素D聯(lián)合用藥組與活性維生素D單獨用藥組相比，患者的基線血鈣、血磷及鈣磷乘積差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示兩組之間基線均衡可比。(表1)

表1 納入文獻的臨床資料

二、納入文獻的質量評價

納入的文獻中，有1項研究[25]提及了具體的隨機方法；有2項研究[20，27]使用了雙盲法；有1項研究[25]介紹了隨機分配方案的隱藏。運用Jadad量表對所納入的研究文獻進行質量評價。按評分標準，納入的8篇文獻中，有3篇為高質量研究，5篇為低質量研究。(表2)

表2 納入文獻的質量評價

三、療效分析

1.降低PTH有效性評價 8項研究[20-27]中均給出了聯(lián)合用藥組與單獨用藥組的臨床有效率(經(jīng)治療后各自PTH較基線指標下降≥30%的比例)，總共有患者2 169例，其中實驗組有1 240例，對照組有929例。異質性檢驗顯示8項研究具有異質性(P<0.01)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示兩組療效差異有統(tǒng)計學意義[RR=4.66，95%CI(2.27，9.55)，I2=87%，Z=4.20，P<0.01]，即聯(lián)合用藥組治療ESRD透析患者SHPT對PTH的療效明顯優(yōu)于單用活性維生素D組。(圖2)

圖2 PTH有效性評價Meta分析森林圖

8項研究的PTH有效性評價存在明顯異質性(P<0.01，I2=87%)，因此根據(jù)西那卡塞用藥劑量不同進行亞組分析，結果顯示聯(lián)合用藥組與單獨用藥組之間異質性明顯下降。其中西那卡塞最大劑量≤50 mg/d組異質性檢驗顯示I2=25%，選用固定效應模型，Meta分析結果顯示兩組療效差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.62，95%CI(1.01，2.59)，I2=25%，Z=2.01，P<0.05]；西那卡塞最大劑量>50 mg/d組異質性檢驗顯示I2=65%，選用隨機效應模型，Meta分析結果顯示兩組療效差異有統(tǒng)計學意義[RR=7.12，95%CI(4.31，11.78)，I2=65%，Z=7.65，P<0.01]。(圖3)

圖3 PTH有效性亞組分析森林圖

逐一排除文獻進行敏感性分析，顯示排除前后RR(95%CI)及I2未見明顯改變(表3)。使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，顯示各散點分布稀疏，倒漏斗圖不完整、不對稱。(圖4)

表3 敏感性分析

圖4 PTH有效性評價漏斗圖

2.血鈣水平 有7項研究[20-25，27]給出了聯(lián)合用藥組與單獨用藥組血清校正鈣治療前后的具體值，總共有2 108例，其中治療組有1 213例，對照組有895例。異質性檢驗顯示具有異質性(P<0.01)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.81，95%CI(-0.92，-0.69)，I2=64%，Z=13.34，P<0.01],即聯(lián)合用藥組治療ESRD透析患者SHPT對在降低血鈣方面明顯優(yōu)于單用活性維生素D組。(圖5)

圖5 血鈣水平Meta分析森林圖

3.血磷水平 有7項研究[20-25，27]給出了聯(lián)合用藥組與單獨用藥組血磷治療前后的具體值，總共有2 109例，其中治療組有1 213例，對照組有896例。異質性檢驗顯示具有異質性(P=0.06)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.46，95%CI(-0.65，-0.26)，I2=50%，Z=4.55，P<0.01]。說明與對照組相比，聯(lián)合用藥組治療ESRD透析患者SHPT在降低血磷方面明顯優(yōu)于單用活性維生素D組。(圖6)

圖6 血磷水平Meta分析森林圖

4.鈣磷乘積 有6項[20-24，27]研究均給出了聯(lián)合用藥組與單獨用藥組鈣磷乘積治療前后的具體值，總共有1 887例，其中治療組有1 103例，對照組有784例。異質性檢驗顯示具有異質性(P=0.008)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示兩組P值有統(tǒng)計學意義[MD=-9.86，95%CI(-12.54，-7.19)，I2=68%，Z=7.22，P<0.01]，即聯(lián)合用藥組治療ESRD透析患者SHPT對降低鈣磷乘積明顯優(yōu)于單用活性維生素D組。(圖7)

圖7 鈣磷乘積水平Meta分析森林圖

5.不良反應發(fā)生率 有7項研究[20-23，25-27]報道了聯(lián)合用藥組與單獨用藥組患者出現(xiàn)不良反應的具體數(shù)據(jù)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、低鈣血癥、肌肉痙攣等，其中以消化道癥狀較為多見。7項研究總共有2 551例，其中聯(lián)合用藥組有1 481例，單獨用藥組有1 070例。異質性檢驗顯示具有異質性(P=0.04)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.21，95%CI(0.82，1.77)，I2=69%，Z=0.97，P=0.33]，說明活性維生素D聯(lián)合西那卡塞治療透析患者SHPT并沒有顯著增加其用藥不良反應發(fā)生率。(圖8)

圖8 不良反應率Meta分析森林圖

其中，有3項研究給出了出現(xiàn)心血管事件的具體數(shù)據(jù)，主要為透析過程中低血壓、心肌梗死與猝死。3項研究總共有33例，其中聯(lián)合用藥組16例，單獨用藥組17例。異質性檢驗顯示具有同質性(P=0.96)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.95，95%CI(0.46，1.95)，I2=0%，Z=0.15，P=0.88]，說明聯(lián)合用藥組與單獨用藥組在心血管事件發(fā)生率上無明顯差異。

6.全因死亡率 有6項研究[20-22，25-27]報道了研究中患者全因的具體數(shù)據(jù)，總共有65例，其中治療組有36例，對照組有29例。異質性檢驗顯示具有同質性(P=0.82)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.90，95%CI(0.54，1.48)，I2=0%，Z=0.43，P=0.67]，說明聯(lián)合用藥組與單獨用藥組在全因死亡率上沒有發(fā)現(xiàn)差異。(圖9)

圖9 全因死亡率Meta分析森林圖

討 論

SHPT作為ESRD透析患者最常見的并發(fā)癥之一，不僅影響患者的生活質量，而且增加CKD患者的心血管死亡率和全因死亡率[28]。當前我國透析患者PTH及鈣磷達標率仍然較低[6]，因此，尋找新的針對于SHPT的治療方案十分重要。目前，對于SHPT的治療包括藥物治療及外科治療。我國治療透析患者SHPT主要藥物為活性維生素D?；钚跃S生素D可以降低CKD患者心血管及全因死亡率風險，但容易引起高鈣血癥及高磷血癥等不良反應。西那卡塞作為一種擬鈣劑，可以有效降低透析患者SHPT的血清PTH、血鈣、血磷濃度[9-10]，已經(jīng)在西方國家、日本等地區(qū)廣泛使用，并成為研究熱點，但目前仍然沒有前瞻性研究證實西那卡塞治療可以降低透析SHPT患者全因死亡率和心血管死亡率。有研究顯示，對中度至重度SHPT的血液透析患者，西那卡塞聯(lián)合低劑量活性維生素D治療可減輕患者血管和心臟瓣膜鈣化。西那卡塞的主要不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、低鈣血癥及肌肉痙攣[29]，與活性維生素D增加腸道負荷出現(xiàn)的不良反應有部分重疊。目前大多數(shù)關于西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療ESRD透析患者SHPT的研究來源于國外[20-27]，雖然國內也有報道指出兩者聯(lián)合用藥治療SHPT可以有效控制PTH水平，但此研究觀察時間僅有6個月，且入選患者例數(shù)較少，缺乏大樣本及長時間觀察結果[30]。

本Meta分析發(fā)現(xiàn)，與單用活性維生素D相比，西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療ESRD透析患者SHPT的療效優(yōu)于單用活性維生素D，且不增加不良反應發(fā)生率，但是并不能降低全因死亡率。在PTH有效性評價方面，聯(lián)合用藥組與單獨用藥組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，即聯(lián)合用藥組治療ESRD透析患者SHPT對降低PTH的療效明顯優(yōu)于單用活性維生素D組。但該評價存在明顯異質性(P<0.01，I2=87%)，我們觀察到每項研究中西那卡塞的用藥劑量均有所差異，因此根據(jù)西那卡塞用藥劑量不同進行亞組分析，結果顯示兩組之間異質性明顯下降?？梢?，異質性的產(chǎn)生與西那卡塞用藥劑量不同有一定關系。隨后逐一排除文獻進行敏感性分析，結果顯示排除前后RR(95%CI)及I2均未見明顯改變，說明其敏感性低，結果較為穩(wěn)健可信。此外，PTH有效性評價漏斗圖提示發(fā)表偏倚較大，即陰性結果的試驗可能未發(fā)表；但由于納入本Meta分析的研究較少，因此還需通過增加納入研究的數(shù)量來驗證。在對血鈣、血磷及鈣磷乘積的分析評價中，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，說明與單獨用藥組相比，聯(lián)合用藥組治療ESRD透析患者SHPT能顯著降低患者的血鈣、血磷水平及鈣磷乘積。在不良反應發(fā)生率上，Meta分析結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.33)，說明活性維生素D聯(lián)合西那卡塞治療透析患者SHPT并沒有顯著增加患者的不良反應發(fā)生率；由于嚴重SHPT患者明顯增加全因死亡率和心血管死亡率[4-5]，我們對3項研究中給出的心血管不良反應事件再次進行Meta分析，結果顯示聯(lián)合用藥組與單獨用藥組在心血管事件發(fā)生率上無明顯差異。

本研究的局限性：(1)本Meta分析納入研究較少，且低質量研究占多數(shù)，使產(chǎn)生偏倚和誤差的可能性增加；(2)有4項研究未明確給出使用的活性維生素D類型及劑量，可能會對實驗結果產(chǎn)生影響；(3)只有1項研究描述了具體的隨機方法，2項研究介紹了隨機分配方案的隱藏，因此，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的高度可能性；(4)漏斗圖顯示不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚及實驗方法學質量低下，陰性結果可能未發(fā)表，也可能與聯(lián)合用藥組及單獨用藥組采用的藥物劑量、療程不同及樣本量偏小等有關；(5)納入的研究療程長短不一，缺乏長期隨訪資料。由于目前大多數(shù)參考文獻均為國外研究，對于國內西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療透析患者SHPT的研究少之又少，且國外一項關于治療血液透析患者SHPT的經(jīng)濟學分析指出，西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療血液透析患者SHPT在控制血生化指標方面沒有比單獨應用活性維生素D更有效，并且產(chǎn)生了更高的成本[31]，這與本次研究得出的結果不相符。因此，需進一步開展高質量、大樣本、多中心、長時間的隨機對照臨床研究來為我國西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療ESRD透析患者SHPT的療效及安全性進行驗證。