何燦 薛澄 梅長林

200003 上海，海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院腎內(nèi)科

在慢性腎臟病(CKD)患者中，高血壓發(fā)生率近90%[1]。隨著腎功能減退，患者血壓通常會升高，并進(jìn)一步加快病情進(jìn)展。研究顯示，CKD并發(fā)高血壓相關(guān)不良事件風(fēng)險高，如心力衰竭、心肌梗死、腦卒中等，CKD患者心血管疾病死亡率是普通人群的20～40倍[2]。在我國，高血壓是除糖尿病腎病與腎小球腎炎之外導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)最常見的病因[3]。因此，高血壓的診斷和管理在CKD中尤為重要。2017年美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)高血壓指南中規(guī)定CKD患者和其他心血管疾病高風(fēng)險患者的目標(biāo)血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg以內(nèi)。

CKD合并高血壓的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，許多因素參與其中，包括腎單位減少、鈉潴留、細(xì)胞外液容量增多、交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)過度激活、內(nèi)皮功能障礙等[4]。這些因素相互作用，促進(jìn)CKD高血壓進(jìn)展。(圖1)

圖1 CKD高血壓的病理生理機(jī)制

一、高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)與血壓測量方法

高血壓診斷和治療方法的選擇需要準(zhǔn)確評估患者的真實(shí)血壓狀態(tài)以及靶器官損傷風(fēng)險。血壓測量歷史悠久，1855年卡爾·維羅特發(fā)明了首個血壓計，實(shí)現(xiàn)了血壓的間接測量[5]。

表1 ESC/ESH 2018診室血壓的高血壓分級 mmHg

表2 ACC/AHA 2017診室血壓的高血壓分級 mmHg

水銀血壓計曾是最常用的儀器，ESH指南規(guī)定了標(biāo)準(zhǔn)測量環(huán)境，主要包括測量前患者靜坐休息5 min，30 min內(nèi)禁止攝入茶或咖啡因，且至少進(jìn)行2次測量，每次間隔1～2 min[7]。近年來，由于汞的毒性所帶來的安全問題，大多數(shù)歐洲國家已不再使用水銀血壓計，但仍將其作為驗(yàn)證自動化測量裝置準(zhǔn)確性的參考設(shè)備[8]。

水銀血壓計無法監(jiān)測血壓的日間變化，還可能導(dǎo)致白大衣高血壓(white coat hypertension，WHC)。白大衣高血壓是指患者診室血壓≥130/80 mmHg，日間動態(tài)血壓或家測血壓<130/80 mmHg[9]。大數(shù)據(jù)表明，在新診斷的高血壓患者中，白大衣高血壓發(fā)生率約為5%～65%[10]，若對合并白大衣高血壓的CKD患者進(jìn)行降壓治療，可能會導(dǎo)致低血壓發(fā)生，腎臟缺血，進(jìn)而加重腎功能損傷。

自動化血壓測量(automated blood pressure measurement，ABPM)能減少白大衣高血壓的發(fā)生[11]?；颊擢?dú)自靜坐或休息時使用示波自動化設(shè)備連續(xù)多次記錄血壓，操作簡單，不易出錯。Myers等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者中使用自動化設(shè)備進(jìn)行血壓測量的平均值(142±21/80±12 mmHg)明顯低于標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計(163±23/86±12 mmHg)的平均值。此外，與人工測量相比，ABPM更接近平均日間動脈壓且能更好的輔助診斷左心室肥厚[12]。

盡管目前臨床關(guān)于高血壓的管理和風(fēng)險評估都采用診室血壓作為依據(jù)，但在CKD人群中隱匿性高血壓發(fā)生率較高[13]。隱匿性高血壓是指患者診室血壓<130/80 mmHg，日間動態(tài)血壓或家測血壓≥130/80 mmHg[9]。隱匿性高血壓主要與低eGFR和蛋白尿有關(guān)[14]，若不能及時診斷并控制血壓，該類人群心血管事件發(fā)生率和透析風(fēng)險均顯著增高，因此，對CKD患者，診室外血壓測量不容忽視。

2.家測血壓 自動化電子設(shè)備的廣泛應(yīng)用促進(jìn)了家庭測量血壓(home blood pressure measurement，HBPM)的發(fā)展。2017年ACC/AHA指南提出在一般人群中用家測血壓診斷高血壓標(biāo)準(zhǔn)為130/80 mmHg。在家庭測量血壓前，應(yīng)選擇正規(guī)的血壓測量儀，一般使用測肱動脈壓的自動示波裝置，避免使用簡單的手腕或手指監(jiān)測器，并對患者進(jìn)行血壓測量技術(shù)教育。ESH指南規(guī)定家測血壓的測量周期平均為5～7天，于每天早晚進(jìn)食及服藥前測量2次，對于長期隨訪的患者，則為每周測量1～2次[15]。

家庭血壓測量的優(yōu)勢體現(xiàn)在能避免白大衣高血壓，并且可以在一天以及數(shù)天、數(shù)周內(nèi)進(jìn)行多次測量，結(jié)果具有重現(xiàn)性，能更好地全方位評估治療效果[15]。有研究表明，家庭血壓升高與心血管事件及全因死亡率等相關(guān)，其預(yù)測價值甚至比診室血壓更高[16]。此外，自我監(jiān)測能提高患者參與度，增加治療依從性，進(jìn)一步提高血壓控制率[17]。但是，家庭血壓監(jiān)測也有一些局限性，如患者匯報的血壓值可靠性有限(匯報偏倚)、無法測量夜間血壓、誘發(fā)焦慮導(dǎo)致過度監(jiān)測等，甚至有些患者會在沒有醫(yī)生指導(dǎo)的情況下，根據(jù)家庭血壓測量結(jié)果自行改變治療方法[15]。家庭血壓遠(yuǎn)程監(jiān)測，通過定期將家庭血壓測量結(jié)果發(fā)送給主治醫(yī)生，是提高家庭血壓測量準(zhǔn)確性的有效措施。

3.動態(tài)血壓測量 1904年，西奧多·詹尼韋發(fā)現(xiàn)了血壓具有變異性，手術(shù)、煙草、焦慮等應(yīng)激源均可對血壓產(chǎn)生影響，動態(tài)血壓測量(ambulatory blood pressure measurement，ABPM)的基本概念因此誕生。

自20世紀(jì)80年代以來，動態(tài)血壓監(jiān)測就在臨床展開應(yīng)用，測量方法主要是在24 h內(nèi)每隔30 min測量一次血壓，患者日?；顒诱?，在測量血壓時保持手臂靜止，并記錄睡眠和清醒時間[18]。因此，動態(tài)血壓監(jiān)測可以評估24 h、日間和夜間血壓以及血壓的變異性。夜間血壓下降是血壓正常晝夜變化的特征，正常人在睡眠時血壓下降10%～20%。2017年ACC/AHA指南提出的動態(tài)血壓參照標(biāo)準(zhǔn)見表3。

表3 ACC/AHA 2017動態(tài)血壓閾值 mmHg

CKD常合并動態(tài)血壓異常，其異常模式包括隱匿性高血壓、夜間血壓不下降以及持續(xù)性高血壓等(圖2)[19]。夜間血壓能更好地預(yù)測CKD患者靶器官損傷及心血管事件風(fēng)險[20]。在一項(xiàng)橫斷面研究中，對1 492例CKD患者進(jìn)行了24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白大衣高血壓、隱匿性高血壓、持續(xù)性高血壓的患者比例依次為4.1%、27.8%和18.8%。與對照組相比，隱匿性高血壓與低eGFR[-3.2 mL·min-1·(1.73 m2)-1,95%CI：-0.5～-0.9]、高蛋白尿(+0.9 g,95%CI：0.7～1.1)、左心室肥厚(+2.52 g/m2,95%CI：0.9～4.1)、脈搏波傳導(dǎo)速度(+0.92 m/s,95%CI：0.5～1.3)獨(dú)立相關(guān);隱匿性高血壓患者與夜間血壓<120/70 mmHg的患者相比eGFR更低[-3.6 mL·min-1·(1.73 m2)-1,95%CI：-6.1～-1.1][14]。

圖2 診室血壓和動態(tài)血壓的高血壓分類

在普通人群中，不論診室血壓是否正常，動態(tài)血壓升高均與心血管事件相關(guān)；在CKD患者中，當(dāng)診室血壓正常時，動態(tài)血壓升高仍與腎臟風(fēng)險相關(guān)[21]。在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中，對617例非洲裔美國CKD患者進(jìn)行降壓治療(診室血壓控制在130/80 mmHg內(nèi))，隨訪5年。多變量Cox比例風(fēng)險分析顯示，動態(tài)血壓和診室血壓升高與腎臟事件(風(fēng)險比：1.17～1.28,P<0.01)、心血管事件(風(fēng)險比：1.22～1.32,P<0.01)相關(guān)。當(dāng)診室血壓得到控制(收縮壓<130 mmHg)后，動態(tài)血壓仍能預(yù)測受試者的腎臟病預(yù)后[21]。

4.中心動脈壓 近年來，越來越多的研究表明：與外周動脈壓相比，中心動脈壓能更好的反映心肌灌流情況和心臟功能，尤其可反映左心室肥大與高血壓引起的心室結(jié)構(gòu)重塑[22]。

中心動脈壓與外周動脈壓之間存在梯度，年齡、心率、身高、健康狀況等因素均可影響該梯度[22]。即使外周動脈壓相近的個體，中心動脈壓也可能存在巨大差異。一項(xiàng)大型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在外周血壓達(dá)到正常高值的人群中，超過70%人的中心動脈壓與1級高血壓患者的中心動脈壓相近[23]。因此，對中心動脈壓的測量不能簡單地依據(jù)肱動脈壓來推斷。通過侵入性導(dǎo)管直接測量頸動脈或橈動脈壓是最直接的方法，但創(chuàng)傷大，技術(shù)要求高，不適合大規(guī)模人群常規(guī)篩查。近年來，逐漸發(fā)明了一些非侵入的檢查方法，使中心動脈壓在臨床的評估更加容易，如圖3。這些裝置可以記錄頸動脈、肱動脈或橈動脈壓力波波形，并校正轉(zhuǎn)化為中心動脈壓[24]。

圖3 中心動脈壓測量方法 A.有創(chuàng)心導(dǎo)管介入；B.頸動脈壓張力計；C.橈動脈壓張力計；D.肱動脈袖帶示波器

有研究表明，中心收縮壓及外周收縮壓均與2型糖尿病患者尿蛋白排泄量相關(guān)[25]。盡管外周血壓與蛋白尿的相關(guān)性比中心血壓更大，但反映中心動脈硬度的脈搏波速度能補(bǔ)充解釋糖尿病患者蛋白尿變化中用肱動脈收縮壓無法解釋的部分[25]。目前仍需要更多的研究來證實(shí)中心動脈壓對CKD高血壓的意義。

準(zhǔn)確評估患者的真實(shí)血壓狀態(tài)對臨床治療具有指導(dǎo)意義。標(biāo)準(zhǔn)化血壓測量包括測量方法正確以及評估標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。在測量血壓時應(yīng)特別注意患者的體位與情緒狀態(tài)，并至少重復(fù)測量兩次。同時，為了減少白大衣高血壓的影響，應(yīng)盡量使用自動化設(shè)備。診室外的血壓測量有利于高血壓的輔助診斷與后續(xù)治療。此外，中心動脈壓對CKD也有一定意義，但目前仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)其在CKD高血壓中的作用?，F(xiàn)將各種血壓測量方法的比較總結(jié)在表4中。

表4 各種血壓測量方法的比較

二、CKD合并高血壓的治療

1.飲食限鹽 有研究表明，對合并有高血壓的3～4期CKD患者限制鹽攝入可有效降低血壓(24 h平均動態(tài)收縮壓/舒張壓降低10/4 mmHg，95%CI：5～15/1～6 mmHg)[26]。此外，低鹽飲食還可以增強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzymeinhibitor,ACEI)在治療高血壓及蛋白尿中的作用[27]。

在接受透析或腎移植治療的ESRD患者中，鹽限制同樣是控制高血壓的輔助手段。在腎移植患者中，一些免疫抑制劑與鈉潴留相關(guān)[28]；在透析患者中，低鹽飲食能有效減少左心室肥大及透析內(nèi)低血壓的發(fā)生[29]。AHA指南建議每天飲食鈉攝入量不超過2.3 g。

2.ACEI/ARB類降壓藥 該類藥物能降低腎小球內(nèi)壓進(jìn)而減少蛋白尿，對腎功能有一定的保護(hù)作用。此外，ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)還能阻斷RAAS，抑制CKD進(jìn)展。臨床上有時會聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB以達(dá)到雙重阻斷RAAS的目的。與單獨(dú)用藥相比，聯(lián)合用藥使血壓下降與蛋白尿減少更明顯。但近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致高鉀血癥和急性腎損傷[30]。

3.α受體阻滯劑 通過阻斷血管平滑肌的α受體，舒張小動脈和靜脈，降低外周阻力，且不影響心排出量。臨床上主要用于頑固性高血壓尤其腎性高血壓[31]的治療。此外，該類藥物還能逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善高脂血癥與胰島素抵抗，對前列腺肥大患者的排尿困難也有一定緩解作用。主要不良反應(yīng)為低血壓及相關(guān)事件如暈厥、摔倒和骨折等，因此作為高血壓的附加療法應(yīng)慎用[32]，尤其是對于老年患者。

4.β受體阻滯劑 分為非選擇性β受體阻滯劑(如普萘洛爾)和選擇性β1受體阻滯劑(如美托洛爾、阿替洛爾)，可拮抗交感神經(jīng)活性并作用于腎臟球旁器，減少腎素釋放，降低血壓。主要用于CKD合并缺血性心臟病或心力衰竭。但是，這類藥物在降壓的同時可減少心排出量，引起eGFR和腎血流量降低[33]。

5.鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker,CCB) 分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者具有更強(qiáng)的抗蛋白尿作用[34]，在CKD高血壓患者中有效。但是，CCB可擴(kuò)張毛細(xì)血管前動脈，造成部分患者下肢水腫。CCB與ACEI聯(lián)合應(yīng)用能更好地延緩CKD進(jìn)展[35]。

6.利尿劑 袢利尿劑對CKD患者可起到利鈉降壓的作用。然而在晚期CKD患者[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]中，過度利尿會加速病情向透析發(fā)展，這一風(fēng)險遠(yuǎn)大于血壓控制帶來的益處[1]。此外，許多袢利尿劑作用周期短，對血壓的長期控制效果不明顯。

盡管目前臨床上對利尿劑在晚期CKD患者中的作用存在爭議，也有一些研究指出長效噻嗪類利尿劑(如氯吡酮)和袢利尿劑聯(lián)合使用在CKD 4～5期患者中也有一定療效[36-37]。

7.醛固酮受體拮抗劑 適用于接受3種或以上藥物治療的頑固性高血壓患者。但是，這類藥物有導(dǎo)致高鉀血癥和急性腎損傷的風(fēng)險。一項(xiàng)回顧性研究[38]發(fā)現(xiàn)，CKD 3期患者在接受螺內(nèi)酯或伊普利酮治療后，血清鉀由4.0±0.5 mmol/L上升至4.4±0.5 mmol/L(P<0.01)，eGFR由48.6±8.7 mL·min-1·(1.73 m2)-1下降至41.2±11.5 mL·min-1·(1.73 m2)-1(P<0.01)。因此，醛固酮受體拮抗劑僅適用于eGFR>30 mL·min-1·(1.73 m2)-1且血鉀濃度<4.5 mmol/L的患者。

8.嚴(yán)格控制夜間血壓 服用抗高血壓藥物的時間會影響血壓的晝夜節(jié)律。有研究指出，與只在日間服藥相比，睡前加服至少一種降壓藥，能顯著降低CKD患者的夜間血壓，減少夜間血壓不下降的概率并減輕蛋白尿[39]。此外，控制夜間血壓還能降低CKD患者發(fā)生心肌梗死、中風(fēng)甚至死亡的風(fēng)險[40]。因此，在配合動態(tài)血壓監(jiān)測的基礎(chǔ)上強(qiáng)化夜間血壓管理，能改善CKD患者預(yù)后。

三、小結(jié)

高血壓既是CKD的病因，也是它的并發(fā)癥之一。及時診治高血壓能減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險并改善CKD預(yù)后。診室血壓目前仍是診斷高血壓的金標(biāo)準(zhǔn)，但鑒于CKD患者常合并一些特殊類型的高血壓，家測血壓及動態(tài)血壓監(jiān)測能更好地輔助診斷并實(shí)現(xiàn)血壓的長期控制。在管理治療方面，飲食限鹽，根據(jù)病情合理使用各種降壓藥以及強(qiáng)化夜間血壓管理是CKD高血壓管理的主要手段和策略。