劉清峰，肖建平，張燁，張紅梅，田源，曹瑩，馬玉超，趙瑞芝，陳雪松，畢楠，易俊林，李曄雄

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021

20%～40%的惡性腫瘤患者在治療的不同階段發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中多發(fā)轉(zhuǎn)移約占70%[1]。立體定向放療（stereotactic radiotherapy，SRT）在 1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的治療中居首要地位，與單純?nèi)X放療（whole brain radiotherapy，WBRT）比較，可提高局部控制率，提高神經(jīng)功能保護(hù)的概率[2-3]。單純SRT后顱內(nèi)新發(fā)病灶發(fā)生率較高，且隨著顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目的增加，發(fā)生新發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的概率也會(huì)增加[4]。在既往的治療模式中，對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，在WBRT后會(huì)序貫SRT加量，但因?yàn)閮纱畏暖焺┝繒?huì)產(chǎn)生疊加效應(yīng)，因此對(duì)于正常腦組織造成的毒性損傷也會(huì)增加。隨著現(xiàn)代放射治療的發(fā)展，新型放療技術(shù)可以在WBRT的基礎(chǔ)上進(jìn)行病灶的同步推量[5]，該方案可在WBRT的同時(shí)加速腫瘤退縮，相較于序貫放療可更好地保護(hù)正常腦組織，縮短整體治療時(shí)間。

目前的放療計(jì)劃系統(tǒng)多基于計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）影像定位進(jìn)行靶區(qū)勾畫，但是CT對(duì)密度值相近的腦組織與腫瘤病灶分辨欠佳，難以準(zhǔn)確定義腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目和邊界。磁共振成像（MRI）具有軟組織分辨率高、多方位成像、多序列成像和無輻射的優(yōu)點(diǎn)，有助于準(zhǔn)確辨識(shí)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量及相對(duì)位置，適合在治療中多次定位掃描以觀察病灶的變化，進(jìn)行自適應(yīng)放療[6]。目前臨床進(jìn)行WBRT多為一程計(jì)劃，在放療中是否發(fā)生病情變化目前鮮有報(bào)道，本研究回顧性分析行WBRT聯(lián)合病灶同步推量治療的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的病歷資料，治療前和治療中均進(jìn)行核磁定位，觀察治療中是否新發(fā)推量病灶外的轉(zhuǎn)移灶，旨在探索這一現(xiàn)象的發(fā)生概率及風(fēng)險(xiǎn)因素，并通過積極的再程計(jì)劃改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科收治的行WBRT合并病灶推量的腦轉(zhuǎn)移患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥3個(gè)，或腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)＜3個(gè)但合并腦膜轉(zhuǎn)移；③原發(fā)腫瘤經(jīng)病理診斷，腦轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)增強(qiáng)MRI確診；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≤2分，或ECOG評(píng)分＞2分但單純由顱內(nèi)腫瘤所致；⑤放療為WBRT合并病灶同步推量，治療前和治療中均行MRI定位可準(zhǔn)確定義病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)＜3個(gè)且無腦膜轉(zhuǎn)移，無需行WBRT；②一般情況較差，經(jīng)積極治療無改善，無法耐受放療；③腦轉(zhuǎn)移病灶受既往治療影響于MRI影像上無法準(zhǔn)確定義腫瘤邊界。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入130例多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者，其中男44例，女86例，發(fā)病年齡22～88歲，中位發(fā)病年齡57歲，原發(fā)腫瘤以非小細(xì)胞肺癌為主（75%），中位ECOG評(píng)分為1分，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移距首程治療中位時(shí)間為1.8年，53%的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在首程治療開始后2年內(nèi)，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)88%的患者顱外也同時(shí)存在未控病灶，經(jīng)MRI確認(rèn)的腦轉(zhuǎn)移中位數(shù)目為12.5個(gè)（2～287個(gè)），其中13%的患者同時(shí)合并腦膜轉(zhuǎn)移（表1）。

1.2 治療方案

患者取仰臥位，予頭頸肩面罩固定。行增強(qiáng)CT掃描，層厚2 mm，并與相同層厚的增強(qiáng)MRI準(zhǔn)確融合后指導(dǎo)勾畫靶區(qū)。大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）定義為核磁T1增強(qiáng)序列上強(qiáng)化的轉(zhuǎn)移瘤區(qū)域，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）-全腦為顱骨內(nèi)全部腦組織，三維外擴(kuò)6～8 mm后形成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）-全腦。在融合圖像上勾畫海馬、腦干等危及器官，海馬二維外擴(kuò)3～5 mm形成海馬危及器官計(jì)劃靶區(qū)（planning organ at risk volume，PRV），腦干二維外擴(kuò)3 mm形成腦干PRV。應(yīng)用Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)勾畫靶區(qū)及危及器官等，將圖像數(shù)據(jù)導(dǎo)入Tomotherapy計(jì)劃系統(tǒng)制定計(jì)劃。WBRT劑量為40 Gy/20 f，每次2 Gy，病灶GTV同步推量至60 Gy/20 f，每次3 Gy，所有患者在治療中重復(fù)核磁定位，再次融合后評(píng)估既往病灶變化以及是否出現(xiàn)新發(fā)病灶，如既往病灶縮小或增大則重新勾畫GTV制定二程計(jì)劃以保護(hù)正常腦組織，如出現(xiàn)新發(fā)病灶則將其歸入GTV-新，根據(jù)所剩余的WBRT次數(shù)給予新發(fā)病灶相對(duì)較大分割的推量，以保證其得到較好的局部控制。

表1 130例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征

同步化療、靶向治療與輔助治療：患者既往靶向治療在放療期間可繼續(xù)使用；如患者缺乏有效全身治療且身體條件允許，放療期間同步予以替莫唑胺口服化療，每天75 mg/m2，至少口服20天；如患者身體條件不允許則不增加全身治療方案。放療期間根據(jù)患者是否合并顱內(nèi)高壓癥狀選擇性應(yīng)用甘露醇和地塞米松減輕腦水腫，伴有癲癇癥狀者同時(shí)口服抗癲癇藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

首次復(fù)診時(shí)間為放療后2～3個(gè)月，每隔3個(gè)月復(fù)查1次至1年，此后如病情穩(wěn)定可每半年復(fù)查1次至3年，3年后每年復(fù)查1次。每次復(fù)查均行增強(qiáng)MRI檢查，并記錄患者癥狀、體征、ECOG評(píng)分，行原發(fā)灶及其他轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)檢查，評(píng)估不良反應(yīng)及神經(jīng)功能。近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解（CR），增強(qiáng)MRI檢查病灶完全消失，激素停用后神經(jīng)癥狀體征穩(wěn)定；部分緩解（PR），病灶最大徑×垂直徑縮小≥50%，激素劑量穩(wěn)定情況下神經(jīng)癥狀和體征改善或穩(wěn)定；疾病進(jìn)展（PD），病灶最大徑×垂直徑增加≥25%，或病灶大小穩(wěn)定而神經(jīng)癥狀、體征惡化；余為疾病穩(wěn)定（SD）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用二元Logistic回歸模型；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放療相關(guān)參數(shù)和新發(fā)病灶治療療效

WBRT中位劑量40 Gy（30～50 Gy），轉(zhuǎn)移灶中位劑量60 Gy（40～70 Gy），放療分割中位次數(shù)為20次（10～25次），根據(jù)放療的總次數(shù)，在放療中程行二程核磁定位，二程定位中位次數(shù)為10次（7～17次）。與一程核磁定位融合評(píng)估既往轉(zhuǎn)移灶變化，并對(duì)比有無新發(fā)病灶出現(xiàn)，56例（43%）患者在二程核磁定位中出現(xiàn)了新發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，新發(fā)病灶個(gè)數(shù)：1～3個(gè)37例（66%），4～10個(gè)13例（23%），11～15個(gè)3例（5%），＞15個(gè)3例（5%）。在放療剩余的次數(shù)中針對(duì)新發(fā)病灶進(jìn)行推量，推量中位劑量35 Gy（16～60 Gy），中位分割次數(shù)9次（3～20次），新發(fā)病灶推量的局部療效：CR 1例（2%），PR 25例（45%），SD 26例（46%），PD 4例（7%）。

2.2 新發(fā)病灶影響因素的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，不同初診N分期、初診M分期、首程治療療效、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目和是否顱外控制腦轉(zhuǎn)移患者的新發(fā)病灶發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）；將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以及臨床考慮與新發(fā)病灶風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)但單因素分析無明顯意義的因素納入多因素分析，結(jié)果顯示首程治療療效（HR=1.85，95% CI=1.33～2.56，P＜0.01）、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目（HR=2.74，95% CI=1.64～4.57，P＜0.01）以及腦膜轉(zhuǎn)移（HR=7.50，95% CI=1.81～31.11，P＜0.01）均是放療中發(fā)生新發(fā)病灶的影響因素（表3）。

3 討論

本研究回顧性分析了130例在核磁引導(dǎo)下行WBRT聯(lián)合病灶同步推量的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的病歷資料，對(duì)放療中二程核磁定位新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的概率及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分析，結(jié)果表明43%的患者在二程核磁中出現(xiàn)了既往病灶外的新發(fā)病灶，以1～3個(gè)新發(fā)病灶為多見（66%），放療中針對(duì)新發(fā)病灶行大分割二程加量可取得較好的局部控制。首程治療療效、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目以及是否存在腦膜轉(zhuǎn)移與該現(xiàn)象高度相關(guān)，提示在采用精準(zhǔn)放療的背景下，高危患者需及時(shí)調(diào)整二程放療靶區(qū)及計(jì)劃，對(duì)患者顱內(nèi)病灶的控制及最終療效發(fā)揮了重要作用。

表2 130例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者二程核磁新發(fā)病灶影響因素的單因素分析

表3 130例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者二程核磁新發(fā)病灶影響因素的多因素分析

目前已有多項(xiàng)研究對(duì)WBRT聯(lián)合同步加量的療效及劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行了研究。相對(duì)于WBRT序貫SRT加量，該種方案縮短了治療周期，節(jié)約了治療成本，針對(duì)全腦及轉(zhuǎn)移病灶的靶區(qū)覆蓋度、適形指數(shù)和均勻指數(shù)均等同或優(yōu)于序貫加量方案[8-12]。該方案1年內(nèi)的局部控制率為95.7%～100%[9,13]，提示同步加量野內(nèi)復(fù)發(fā)較少見，而1年顱內(nèi)無進(jìn)展生存率為67%～80%[9,13]，提示仍有部分患者在短期內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)未控，且多與新發(fā)病灶相關(guān)。本研究數(shù)據(jù)表明這些患者在治療中即有較大概率出現(xiàn)新發(fā)病灶，應(yīng)對(duì)該類現(xiàn)象引起早期重視和補(bǔ)救。

本研究首次提出了在WBRT中需及時(shí)行二程核磁定位以明確是否有新發(fā)病灶、該現(xiàn)象發(fā)生的高危因素以及在治療中更改放療計(jì)劃的可行性方案，以利于此后臨床上對(duì)高?；颊呒皶r(shí)做出識(shí)別和臨床應(yīng)對(duì)。首程治療是否有效代表了患者的全身病情是否得到有效控制，與后續(xù)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生和顱內(nèi)持續(xù)進(jìn)展高度相關(guān)；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目和是否存在腦膜轉(zhuǎn)移表明了顱內(nèi)腫瘤潛在負(fù)荷，上述3個(gè)高危因素應(yīng)在此后前瞻性研究中予以驗(yàn)證。

本研究的局限性在于：①未提供新發(fā)病灶患者長(zhǎng)期生存的結(jié)果和經(jīng)過二程推量后生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)，無法對(duì)局部放療是否影響生存率和生活質(zhì)量做出結(jié)論；②非前瞻性研究，在結(jié)果判讀上存在偏倚。

綜上所述，對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用二程核磁定位可及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療中的病情變化，應(yīng)作為精準(zhǔn)放療背景下優(yōu)選的治療手段，治療中既往病灶縮野可進(jìn)一步減少腦組織損傷，新發(fā)病灶的加量這一有效的方案調(diào)整可達(dá)到較好的局部控制。今后針對(duì)遠(yuǎn)期生存和高危因素的前瞻性驗(yàn)證仍需要更深入的研究。