陳求名 安舟 程鈞 呂望 胡堅

隨著影像技術(shù)的發(fā)展、計算機斷層掃描（computed tomography, CT）的篩查應用普及，越來越多的外周肺部病變（peripheral pulmonary lesions, PPL）被發(fā)現(xiàn)，由于存在一定的惡性概率，PPL的診斷和治療是目前臨床較為棘手的問題之一。X線、CT、磁共振等無創(chuàng)檢查對其診斷有一定參考意義，但無法明確診斷，支氣管鏡穿刺活檢、支氣管鏡肺泡灌洗等有創(chuàng)檢查的陽性率也不令人滿意。而CT引導下經(jīng)胸壁穿刺活檢有較高診斷率，但氣胸、出血等并發(fā)癥發(fā)生率高，部分病例難以穿刺成功，且增加了患者輻射暴露[1]。電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）的問世為解決此難題提供了良好方法，它是一種將電磁導航系統(tǒng)與現(xiàn)有高清支氣管鏡系統(tǒng)相結(jié)合的新技術(shù)，以電磁定位技術(shù)為基礎，結(jié)合高分辨率螺旋CT成像與計算機虛擬支氣管鏡技術(shù)，經(jīng)支氣管鏡引導至PPL進行活檢或治療，為肺部可疑病灶進行精確診斷，突破了傳統(tǒng)支氣管鏡僅能進入段支氣管的技術(shù)瓶頸，提供了新的微創(chuàng)診治方法。本文將對ENB的歷史發(fā)展、電磁導航技術(shù)原理及構(gòu)成、臨床應用現(xiàn)狀及進展做一綜述。

1 ENB的歷史發(fā)展

Solomon等[2]1998年首次報道應用ENB進行動物實驗研究，證實ENB實時定位有助于經(jīng)支氣管穿刺針吸活檢獲取肺外周支氣管病變標本。2000年，Solomon等[3]首次報道在人體使用ENB檢查，并在15例臨床病例應用ENB技術(shù)定位，發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)定位法優(yōu)于體表定位法。曾為以色列國防開發(fā)了電磁導航定位系統(tǒng)的Gilboa等1998年將該技術(shù)應用于心臟介入治療領(lǐng)域，2001年應用于肺部介入治療領(lǐng)域[4]。2002年Schwarz等[5]在以色列利用該系統(tǒng)開展了首例臨床前研究，順利探及全部人工病灶且無并發(fā)癥，隨后在2003年開展了首次臨床研究，13例患者中9例活檢結(jié)果陽性，并逐步證實了ENB為一種安全有效的檢查技術(shù)，因而第一代ENB系統(tǒng)先后在歐洲（2002年）和美國（2004年）使用，2007年第3代ENB系統(tǒng)獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準。2013年國內(nèi)醫(yī)院獲得ENB進口許可，逐漸開展ENB相關(guān)臨床工作，目前已有數(shù)十家醫(yī)院開展相關(guān)臨床研究和工作，2014年復旦大學附屬中山醫(yī)院開展了國產(chǎn)ENB的臨床研究[6]。

2 電磁導航支氣管鏡技術(shù)原理及構(gòu)成

ENB的設計原理源自全球定位系統(tǒng)（global positioning system, GPS），是現(xiàn)代影像技術(shù)、計算機技術(shù)與立體定向技術(shù)有機結(jié)合的成果。在電磁導航出現(xiàn)之前，圖像導航手術(shù)領(lǐng)域主要是利用機械和光學系統(tǒng)開發(fā)，可跟蹤手術(shù)器械，主要應用于神經(jīng)外科等領(lǐng)域（頭部固定，不受呼吸及心跳影響）[7]。電磁跟蹤定位系統(tǒng)包括磁場發(fā)生器和定位傳感器：磁場發(fā)生器由線圈構(gòu)成，在三維空間形成交變振蕩的低頻磁場；而定位傳感器非常小，定位傳感器在磁場中運動時，通過切割磁力線產(chǎn)生變化的電流，定位系統(tǒng)進而可根據(jù)電流大小和變化情況獲知定位傳感器的位置，與CT圖像重建形成的三維虛擬支氣管圖像疊加調(diào)整，從而引導至目標病灶。

ENB主要包括：①電磁定位板，可產(chǎn)生低頻均勻電磁場，置于檢查床床墊下，使患者胸部處于電磁場中；②導航探頭：導航探頭固定于一段可彎曲導管的尖端，直徑1 mm，長8 mm，可360°旋轉(zhuǎn)，在電磁場中其方位如X、Y、Z軸及傾斜、轉(zhuǎn)動等運動可被定位系統(tǒng)獲取并傳至計算機；③擴展操作通道：可置入相關(guān)操作器械由導航系統(tǒng)引導至靶區(qū)進行操作；④ENB系統(tǒng)主機與顯示器：通過計算機硬件平臺接收和處理磁導航信號、處理和顯示支氣管鏡下的實際圖像與虛擬導航圖像，從而引導和觀察探頭的位置和走向。

ENB操作主要包括兩部分：①術(shù)前路徑規(guī)劃：通過軟件將CT原始圖像數(shù)據(jù)進行三維重建產(chǎn)生虛擬支氣管圖像，找到目標病灶標記，選擇5個-7個解剖標記，生成通往目標病灶的導航路徑；②術(shù)中氣管內(nèi)導航：患者麻醉后，醫(yī)生操作電子支氣管鏡，通過擴展通道置入定位導管，將虛擬氣管鏡圖像上選定的標記與體內(nèi)探頭位置確認，虛擬圖像與實際氣管鏡下圖像匹配，根據(jù)術(shù)前的規(guī)劃路徑到達目標病灶，導航結(jié)束取出定位探頭，經(jīng)工作通道進行針吸、活檢、刷檢、注入染料定位、治療等操作。

3 電磁導航支氣管鏡臨床應用現(xiàn)狀及進展

3.1 診斷 越來越多的臨床研究證實，通過ENB可對PPL活檢取樣，對明確病理診斷具有重要價值。2006年Gildea等[8]發(fā)表了在美國開展的首次大規(guī)模前瞻性ENB臨床研究，ENB引導下經(jīng)支氣管肺部病灶取樣成功率為74%（40/54），惡性病變確診率為74.4%（32/43）。Gex等[9]2014年薈萃分析15項臨床研究（1,033個肺部病變）評價ENB診斷肺部結(jié)節(jié)的準確率和安全性，發(fā)現(xiàn)64.9%結(jié)節(jié)可獲得明確診斷，整體診斷準確率為73.9%；肺癌診斷的靈敏度為71.1%。而Zhang等[10]薈萃分析17項臨床研究（1,106例患者）顯示ENB診斷敏感度和特異度分別是82%和100%。2013年Ha等[11]回顧性分析65例經(jīng)ENB診斷為肺癌的患者資料，ENB取樣活檢與手術(shù)標本組織病理學一致性達87.5%，15例腺癌患者中的14例標本量足以進行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變檢測。NVIGATE研究[12]中86%的患者可獲取足夠標本用于基因檢測。這些研究證實ENB可獲取足夠標本用于病理診斷和基因檢測等。

目前已有數(shù)十項ENB相關(guān)研究[4]發(fā)表，其診斷率分布在33%-97%，大部分報道為67%-84%，波動范圍較大，這與操作者經(jīng)驗、ENB的精準性、有無聯(lián)合徑向支氣管內(nèi)超聲（endobronchial ultrasound, EBUS）、PPL位置和大小、有無支氣管充氣征等有關(guān)。Seijo等[14]發(fā)現(xiàn)存在支氣管充氣征患者的ENB診斷率明顯高于無支氣管充氣征患者（79%vs31%）。Gex等[9]分析發(fā)現(xiàn)PPL位于肺上葉或中葉、存在支氣管充氣征、ENB系統(tǒng)虛擬與實際注冊誤差低、聯(lián)合使用徑向EBUS或鞘管吸引取樣等可有助于改善診斷準確率。Eberhardt等[14]在2007年發(fā)表一項前瞻性隨機對照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用ENB和徑向EBUS可提高診斷準確率（88%），明顯高于單獨使用ENB組（59%）和徑向EBUS組（69%），分析原因為ENB可實時導航，而徑向EBUS使病灶可視化，從而實時確認，兩者結(jié)合促使ENB更精準有效。Karnak等[15]結(jié)合快速現(xiàn)場評價（rapid on-site evaluation）有助于提高ENB診斷準確率，Mukherjee等[16]發(fā)現(xiàn)使用一種尖端彎曲的改良導管有助于提高ENB診斷準確率。針對電磁導航精準程度受肺部呼吸運動影響Flenaugh等[17]分享了使用另一套ENB導航經(jīng)驗，該系統(tǒng)納入吸氣相/呼氣相的CT圖像，并追蹤操作過程中的呼吸運動，確保操作過程中動態(tài)校準，降低呼吸對結(jié)節(jié)定位的干擾；升級活檢工具也帶電磁定位，確保整個過程實時跟蹤，避免盲目取樣。

既往研究多數(shù)存在一定局限性，如樣本量小、選擇偏差和回顧性設計等。迄今為止規(guī)模最大的前瞻性多中心ENB研究——NAVIGATE研究[12]于2018年發(fā)表，共納入29家醫(yī)院的1,215例患者，49.1%的PPL直徑小于20.0 mm。該研究最大的亮點是有嚴格的一年隨訪結(jié)果，確保陰性或不確定的結(jié)果為真陰性結(jié)果。該研究的ENB路徑規(guī)劃時間5 min，而ENB操作時間約25 min，94%的患者完成了ENB導航并成功獲取標本，1個月和1年的隨訪完成率分別為99%和80%，1年后確認的診斷準確率為73%。ENB輔助獲取的標本中44%為惡性，診斷惡性腫瘤的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為69%、100%、100%和56%。無支氣管充氣征患者的診斷率亦可達67%，與近年的ENB系統(tǒng)精準性提高、操作者經(jīng)驗增加和取材工具性能升級有關(guān)。

ENB的優(yōu)勢是安全微創(chuàng)，經(jīng)自然腔道——支氣管到達PPL活檢。Gex等[9]對15項臨床研究的薈萃分析，氣胸發(fā)生率為3.1%，需留置胸管的僅為1.6%。NAVIGATE研究[12]報道的總體氣胸發(fā)生率為4.3%，但需住院或留置胸管的氣胸僅為2.9%，2級以上出血和4級以上呼吸衰竭發(fā)生率分別為1.5%和0.7%。正因為ENB安全性高，有研究證實ENB技術(shù)可安全應用于高風險患者如合并重度慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）。Towe等[18]對341例患者行ENB檢查，其中COPD占比26%，總體氣胸發(fā)生率為7.5%，需留置胸管率為3.1%，多因素分析并發(fā)癥的危險因素與肺功能無關(guān)。Towe等[19]對NAVIGATE研究分析，納入448例COPD患者和541例非COPD患者，兩者總體并發(fā)癥相似（7.4%vs7.8%,P=0.90），氣胸發(fā)生率低于非COPD患者（2.7%vs3.7%,P=0.47），多因素分析COPD并不是并發(fā)癥的危險因素。

3.2 外科手術(shù)前或放射治療前定位 難以觸及的PPL的術(shù)中定位是胸外科的難題，目前常采用的方法是CT引導下經(jīng)皮Hook-wire定位，但伴有定位導絲移位、出血等風險，ENB的出現(xiàn)提供了新的定位方法，靠近病灶或在臟層胸膜注射染料、硬化劑等標記病灶位置，提高外科手術(shù)的安全性和準確性。Luo等[20]報道經(jīng)ENB引導至病灶附近注射混合亞甲藍的纖維蛋白膠可輔助定位無法觸及的PPL，術(shù)中可明顯觸及病灶，提高定位準確性，染料并不影響病理診斷。但部分長期抽煙患者的臟層胸膜染色不易發(fā)現(xiàn)，因此Hachey等[21]通過ENB注入吲哚菁綠熒光染色劑，在熒光胸腔鏡下更直觀切除。此外，通過ENB定位可明顯縮短患者的手術(shù)等待時間，Bolton等[22]比較了微創(chuàng)肺部手術(shù)前的ENB引導下定位與CT引導下定位，發(fā)現(xiàn)兩種方法定位耗時相似，但ENB定位后至手術(shù)的等待時間明顯短于CT定位（26 minvs189 min），分析原因為CT組術(shù)前定位地點與手術(shù)地點不在同一房間，需要轉(zhuǎn)移患者和長時間等待。ENB的這一優(yōu)勢可與微創(chuàng)胸外科優(yōu)化融合，僅通過一次麻醉即可完成肺部病灶的“診斷、定位、手術(shù)”一體化診療模式，滿足肺癌早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療的臨床需求。

在影像引導放射治療中，基準標記物作為腫瘤位置的可見替代物，既往經(jīng)胸放置伴有較高氣胸率并發(fā)癥，而ENB可安全引導放置基準標記物，提高放療準確性。Anantham等[23]2007年報道一項ENB引導下立體定向放射治療肺腫瘤的基準定位器放置的可行性研究，總共有39個基準標記物被成功放置至8例患者體內(nèi)，放置7天-10天后仍有90%的基準標記物在位可繼續(xù)用于放射治療?；谇笆鲅芯康木€性基準標記物存在約10%的移位率，Schroeder等[24]在ENB引導下在49例患者56處腫瘤放置螺旋彈簧圈基準標記物217枚，幾乎無移位，僅發(fā)生3例氣胸并發(fā)癥。Nabavizadeh等[25]同樣報道經(jīng)ENB引導放置彈簧圈作基準標記物，氣胸發(fā)生率低，基準位置可靠，移位率低，放療全程基準位移小于7 mm、5 mm和2 mm分別是98%、96%和67%。Mark等[26]分析了NAVIGATE研究中ENB引導放置基準標記物的258例患者亞組分析，每個患者平均放置2.2±1.7 FMs（中位數(shù)為1.0 FMs），99.2%的患者準確定位，隨訪影像顯示94.1%（239/254）的標記物仍在原位，操作相關(guān)的氣胸發(fā)生率位5.4%（14/258），2級以上的不良事件率為3.1%（8/258），與操作相關(guān)的4級以上呼吸衰竭發(fā)生率為1.6%（4/258），無出血事件發(fā)生。

3.3 治療 ENB的臨床應用是早期肺癌微創(chuàng)診斷的重大突破，也為肺癌患者的局部治療提供了可靠路徑。對于一些不能外科手術(shù)的患者，如合并嚴重心肺功能問題而不能耐受手術(shù)患者、不愿意手術(shù)或者復發(fā)轉(zhuǎn)移以后不愿再次手術(shù)但又新發(fā)PPL的患者，可利用ENB引導經(jīng)支氣管到達或接近病灶進行近距離放療、射頻消融、微波消融、光動力等局部治療。但ENB引導經(jīng)支氣管的局部治療的有效性、安全性、遠期療效及最佳適應癥等仍需更多的前瞻性臨床研究和長期隨訪確認。

ENB引導經(jīng)支氣管放射治療：2006年Harms等[27]成功應用ENB引導支氣管內(nèi)近距離放療無法手術(shù)治療的18例周圍型肺癌患者，通過ENB尋找病灶，然后用支氣管內(nèi)超聲確認病變位置，并沿活檢通道插入放療導管，結(jié)果表明50%患者腫瘤療效達到完全緩解，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

ENB引導經(jīng)支氣管射頻消融治療：射頻消融是通過使用電磁波與射頻交流電對腫瘤細胞起熱效應消融的治療方法，消融部位病理組織學提示肺泡結(jié)構(gòu)破壞并凝固性壞死。Tsushima等[28]探索經(jīng)支氣管對綿羊肺進行射頻消融治療的可行性。Santo等[29]報道19例患者進行ENB引導下射頻消融治療肺癌，可減少皮膚穿刺和探針調(diào)整次數(shù)，可有效輔助射頻消融。Xie等[30]應用于3例患者證實ENB引導經(jīng)支氣管射頻消融對不能手術(shù)的Ia期肺癌或轉(zhuǎn)移瘤患者安全有效。

ENB引導經(jīng)支氣管微波消融治療：隨著ENB技術(shù)的成熟，匹配ENB的經(jīng)支氣管微波消融技術(shù)也逐漸成熟：柔軟的微波消融針，更能適應肺部錯綜復雜的支氣管結(jié)構(gòu)；結(jié)合水循環(huán)冷卻技術(shù)，使輸出功率達到足以滅活一定范圍內(nèi)的腫瘤細胞，即可局部治療甚至治愈肺癌。目前文獻對于經(jīng)支氣管微波消融治療PLL的報道則較少。上海胸科醫(yī)院2016年5月成功施行國內(nèi)首例ENB精確引導下經(jīng)支氣管微波消融術(shù)。

ENB引導經(jīng)支氣管光動力治療：光動力治療是利用光動力效應進行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)，其光動力效應是一種有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏化反應，通過特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態(tài)氧，單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應，產(chǎn)生細胞毒性作用，進而導致細胞受損乃至死亡。Ke-Cheng Chen等[31]通過ENB引導對3例肺結(jié)節(jié)患者進行光動力治療，肺結(jié)節(jié)平均直徑為21.3 mm，導航平均時間為14.3 min，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，1例患者術(shù)后1個月出現(xiàn)皮膚過敏，隨訪CT顯示所有患者均有明顯的腫瘤縮小。

4 展望

自20世紀90年代中期ENB問世以來，對適宜開展的患者和病變、以及影響ENB性能的技術(shù)因素的研究已經(jīng)取得了長足的進展。隨著ENB臨床應用廣泛開展，不斷證實其安全有效，同時ENB經(jīng)自然腔道微創(chuàng)、無輻射傷害等優(yōu)點，與其他技術(shù)優(yōu)化融合，僅通過一次麻醉即可完成PPL的“診斷、定位、手術(shù)/局部治療”一體化診療模式，滿足肺癌早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療的臨床需求，未來有可能改變肺癌的診斷和治療方式。目前美國胸科醫(yī)師學會指南對于傳統(tǒng)支氣管鏡難以觸及的PPL，推薦有相關(guān)設備和經(jīng)驗的中心可使用ENB引導活檢，推薦等級為1C[32]。最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南亦指出肺外1/3處PPL推薦使用ENB和徑向EBUS等盡可能微創(chuàng)和高準確率的診斷方法[33]?！吨袊涡〗Y(jié)節(jié)術(shù)前輔助定位技術(shù)專家共識（2019版）》指出ENB輔助定位可以有效提高手術(shù)的安全性及結(jié)節(jié)切除的成功率[34]。

但ENB仍存在一定的局限性，對PPL的診斷率仍不能令人滿意，定位的精準度受到支氣管鏡技術(shù)的制約，定位操作步驟相對繁瑣，此外檢查成本相對昂貴，限制了其在臨床上廣泛普及。ENB作為“地圖”的虛擬氣道重建來自操作前采集的CT數(shù)據(jù)，然而呼吸運動可能會改變病變位置。此外，氣管鏡置入靶段氣管也可能引起顯著的病變移位。由于病變的實際位置可能由于多種原因而改變，導致活檢錯誤，因此需要實時確認PPL的位置或?qū)崟r跟蹤，目前已有錐形束CT被應用于臨床三維確認位置。此外，如術(shù)前胸膜標記定位的最佳染料、注入染料的最佳劑量以及最合適的靶標記點等問題仍需進一步探索。

展望未來，全程引導、PPL位置的實時確認和可視化、實時跟蹤活檢工具、開發(fā)更先進的治療工具和成像技術(shù)等仍是未來ENB臨床應用需要解決的難題，從而使ENB引導下的診斷和治療更精準、更有效。