吳穎

近十年來，隨著國(guó)家對(duì)自主研發(fā)新藥支持力度的持續(xù)加大，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)能力快速提升，陸續(xù)涌現(xiàn)出一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新抗腫瘤藥物，針對(duì)中國(guó)人群開展的臨床研究、為中國(guó)患者提供更多創(chuàng)新藥物的研究進(jìn)展可圈可點(diǎn)，但針對(duì)全球患者開展同步研發(fā)的我國(guó)自主研發(fā)藥物仍然屈指可數(shù)。

在2020年召開的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，來自美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的Arvind Dasari博士向大會(huì)報(bào)告了和記黃埔醫(yī)藥自主研發(fā)的索凡替尼在美國(guó)治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的療效和安全性的劑量探索研究結(jié)果，引發(fā)了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。索凡替尼是一款小分子靶向藥物，歷時(shí)14年的耕耘與探索，是和記黃埔醫(yī)藥自主發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并完成在中國(guó)的概念驗(yàn)證試驗(yàn)后，擴(kuò)展到全球進(jìn)行臨床研究的腫瘤候選藥物之一，并于2019年12月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）納入優(yōu)先審評(píng)，計(jì)劃于2020年底遞交美國(guó)新藥上市申請(qǐng)。

本期雜志，本刊記者專訪了和記黃埔醫(yī)藥首席科學(xué)官蘇慰國(guó)博士。

呋喹替尼——“誕生”于紙巾的首個(gè)中國(guó)本土一類抗腫瘤新藥

2005年，中國(guó)新藥研發(fā)還處于萌芽階段。一批早期留學(xué)海外的華人科學(xué)家盡管早已成為全球著名藥企的研發(fā)中堅(jiān)力量，但他們內(nèi)心始終心系祖國(guó)。研制中國(guó)人“吃得起、用得好”的新藥，已成為這群醫(yī)藥精英的責(zé)任、使命和夢(mèng)想，蘇慰國(guó)博士就是其中的一員。懷著對(duì)中國(guó)生物醫(yī)藥璀璨前景的堅(jiān)定信心，蘇博士毅然回國(guó)任職和記黃埔醫(yī)藥，立志打造出一支強(qiáng)大的本土研發(fā)隊(duì)伍。在他的帶領(lǐng)之下，經(jīng)過十余年的不懈奮斗，和記黃埔醫(yī)藥上海研發(fā)中心成為了中國(guó)最早致力于創(chuàng)新藥物研發(fā)的生物醫(yī)藥公司之一，同時(shí)也是和黃中國(guó)醫(yī)藥科技有限公司的全球研發(fā)中心。公司研發(fā)的首個(gè)100%本土自主創(chuàng)新的國(guó)家一類新藥呋喹替尼膠囊（愛優(yōu)特？），于2018年9月成功獲批上市，成為和記黃埔醫(yī)藥潛心研究十余年后的第一個(gè)上市產(chǎn)品。

說起這款代表著多項(xiàng)中國(guó)第一的首創(chuàng)新藥，業(yè)間一直流傳著這樣一段傳奇趣事。2007年，正準(zhǔn)備出國(guó)訪問的蘇慰國(guó)博士與公司的化學(xué)部總監(jiān)相約位于張江的一家咖啡館，聊到興起時(shí)，蘇博士靈感迸發(fā)，隨手在咖啡館的餐巾紙上畫了一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)式。多年的新藥分子設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)告訴他，這個(gè)分子式一定有進(jìn)一步發(fā)展為更佳藥物的可能性。果不其然，出差期間，蘇博士就收到了來自研發(fā)中心的好消息，畫在餐巾紙上的分子式成功合成，而且初次評(píng)估的結(jié)果奇佳！就這樣，和記黃埔醫(yī)藥首個(gè)自主研發(fā)抗癌新藥——呋喹替尼的原型“誕生”了。從模糊的設(shè)想到精確的藥物分子再到成型的藥物，中間需要無數(shù)次的試驗(yàn)。呋喹替尼誕生于“靈感”的迸發(fā)，但靈感的背后更多的是“汗水”的積淀。蘇博士告訴記者，在隨手寫下分子結(jié)構(gòu)式后的很長(zhǎng)一段時(shí)間，他吃飯甚至睡覺，幾乎無時(shí)無刻不在腦海中徘徊著這個(gè)分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)、修飾、優(yōu)化……

談起呋喹替尼十幾年的研發(fā)歷程，蘇博士感觸頗深，娓娓道來。由于第一代替尼類產(chǎn)品不良反應(yīng)明顯，部分患者用藥幾天后就需要停藥。而經(jīng)常停藥往往會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生影響，較難尋找到療效和毒性之間的平衡點(diǎn)。呋喹替尼首先要克服的是第一代替尼類藥物的共性問題，即激酶選擇性。這其實(shí)是一個(gè)非常大的挑戰(zhàn)，需要平衡產(chǎn)品的療效和不良反應(yīng)。呋喹替尼的獨(dú)特設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化使其激酶選擇性更高，脫靶毒性更低，以實(shí)現(xiàn)較好的人體耐受性及對(duì)靶點(diǎn)更強(qiáng)效、持續(xù)的覆蓋。迄今，患者對(duì)呋喹替尼的耐受性普遍良好，并且臨床前研究顯示，呋喹替尼產(chǎn)生藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，適合與其他癌癥療法聯(lián)合使用。

功夫不負(fù)有心人！“誕生”于張江咖啡館餐巾紙上的呋喹替尼，在經(jīng)歷13年的辛苦耕耘后，因具有明顯的臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)，其藥品注冊(cè)申請(qǐng)被納入了第22批國(guó)家優(yōu)先審評(píng)目錄，并獲批優(yōu)先上市。2019年11月，呋喹替尼被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，大大提高了患者的可及性，可以預(yù)期未來將會(huì)有更多的中國(guó)結(jié)直腸癌患者從呋喹替尼的治療中獲益，他們的生活質(zhì)量將得到改善，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將大大減輕。

近日，上海市藥學(xué)會(huì)發(fā)布了2019年度上海藥學(xué)科技獎(jiǎng)名單。呋喹替尼作為本土自主研發(fā)，從設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)，再到新藥上市全過程均在國(guó)內(nèi)完成的主流抗腫瘤一類新藥，再次得到業(yè)內(nèi)肯定，榮獲應(yīng)用類一等獎(jiǎng)。

目前，除了結(jié)直腸癌外，呋喹替尼在胃癌、肺癌以及其他實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)正在開展中。公司還正在美國(guó)及歐洲等地開展臨床研究，全力推動(dòng)呋喹替尼進(jìn)入歐美醫(yī)藥市場(chǎng)。呋喹替尼在全球的Ⅲ期結(jié)直腸癌研究FRESCO- 2目前正在緊密籌備中。

索凡替尼——?jiǎng)?chuàng)新機(jī)制鑄就“多個(gè)首次”

如本文開篇所述，索凡替尼是繼呋喹替尼之后，和記黃埔醫(yī)藥自主發(fā)現(xiàn)、研發(fā)，在中國(guó)完成概念性臨床驗(yàn)證試驗(yàn)并擴(kuò)展到美國(guó)進(jìn)行臨床研究的第一個(gè)腫瘤候選藥物，是和記黃埔醫(yī)藥眾多創(chuàng)新小分子靶向藥物中的又一員超重量級(jí)產(chǎn)品。

繼2006年立項(xiàng)以來，作為一款“土生土長(zhǎng)”的創(chuàng)新藥，歷時(shí)14年辛勤耕耘；索凡替尼不僅接連登上美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)、美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)、歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)等國(guó)際權(quán)威會(huì)議，還相繼獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 孤兒藥資格與兩項(xiàng)快速通道資格重磅認(rèn)定，可謂在中國(guó)創(chuàng)新藥物發(fā)展史上開創(chuàng)了先河。

如果說呋喹替尼的誕生還有些許幸運(yùn)之神的眷顧，那么索凡替尼的誕生和成長(zhǎng)真正體現(xiàn)了新藥研發(fā)歷程的荊棘密布、舉步維艱。蘇慰國(guó)博士告訴本刊記者，索凡替尼與呋喹替尼不同，索凡替尼作用機(jī)制的優(yōu)勢(shì)在設(shè)計(jì)之初并沒有體現(xiàn)出來；而且它的溶解度還極易受到環(huán)境（如胃腸道酸堿度等）的影響。在諸多的實(shí)際技術(shù)困難面前，索凡替尼的研發(fā)一度被暫停。然而秉承著對(duì)候選藥物的科學(xué)判斷，經(jīng)過持續(xù)努力，研發(fā)團(tuán)隊(duì)終于迎來了期待已久的突破。蘇博士直言，科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，會(huì)讓人們重新發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)到產(chǎn)品的亮點(diǎn)。當(dāng)然，這需要有前期深入的研究作為積淀，并且有敏銳的眼光去關(guān)注和發(fā)現(xiàn)。

伴隨著業(yè)界對(duì)腫瘤免疫的深入研究，索凡替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的機(jī)制漸漸引起關(guān)注。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的復(fù)雜腫瘤，具有高度異質(zhì)性。它可能發(fā)生于體內(nèi)任何器官和組織，常見的起源包括胃、腸、胰腺及肺部等，可細(xì)分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。近年來，隨著內(nèi)鏡和生物標(biāo)志物等技術(shù)的進(jìn)步，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的確診率明顯上升。索凡替尼是全球首個(gè)在晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤人群中也獲得確證性治療效果的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑；也是首個(gè)針對(duì)中國(guó)該疾病患者人群的Ⅲ期新藥臨床研究；同時(shí)也是國(guó)內(nèi)首個(gè)因良好療效達(dá)到研究終點(diǎn)而提前終止的Ⅲ期抗腫瘤治療臨床研究。

長(zhǎng)期以來，晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的治療手段十分有限，傳統(tǒng)的放化療效果并不理想。索凡替尼的機(jī)制研究顯示，其不僅具有抗腫瘤血管生成活性，還同時(shí)具有腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)作用。索凡替尼可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體以阻斷腫瘤血管生成；并可抑制集落刺激因子-1受體，通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。正因?yàn)榫哂须p重作用機(jī)制，索凡替尼可能非常適合與其他免疫療法聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。目前，索凡替尼聯(lián)合多款國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)的PD- 1免疫制劑的臨床研究，正在多個(gè)腫瘤適應(yīng)證中全面開展。

值得一提的是，2019年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理了索凡替尼用于治療非胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請(qǐng)。同年12月，CDE將其納入優(yōu)先審評(píng)。2020年6月，和記黃埔醫(yī)藥與美國(guó)FDA達(dá)成共識(shí)，計(jì)劃在快速通道資格狀態(tài)下，采用滾動(dòng)遞交的方式在美國(guó)遞交新藥上市申請(qǐng)。

沃利替尼等一系列在研產(chǎn)品，形成豐富而完善的在研產(chǎn)品體系

盡管呋喹替尼、索凡替尼持續(xù)獲得業(yè)界認(rèn)可，蘇慰國(guó)博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)仍然十?dāng)?shù)年如一日專注于創(chuàng)新藥物的研發(fā)。和記黃埔醫(yī)藥迄今保持著在抗腫瘤藥物研發(fā)、監(jiān)管審批和商業(yè)化領(lǐng)域的可持續(xù)優(yōu)勢(shì)。截至2020年6月，公司由各專業(yè)科學(xué)家及優(yōu)秀人才組成的高效研發(fā)團(tuán)隊(duì)已逾500人，自主創(chuàng)新開發(fā)的9款候選藥物正處于關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，其中5款具有巨大潛力的候選藥物正在全球范圍內(nèi)開展逾40多項(xiàng)臨床研究；在86個(gè)國(guó)家申請(qǐng)906件專利，其中546件已獲授權(quán)。

近日，CDE網(wǎng)站最新信息公示，和記黃埔醫(yī)藥開發(fā)的又一款強(qiáng)效且高選擇性的口服小分子間充質(zhì)轉(zhuǎn)化因子（MET）抑制劑——用于治療非小細(xì)胞肺癌的沃利替尼的新藥上市申請(qǐng)?jiān)俅伪患{入優(yōu)先審評(píng)品種名單。這是沃利替尼在全球范圍內(nèi)遞交的首個(gè)新藥上市申請(qǐng)，也是中國(guó)首個(gè)選擇性 MET抑制劑的新藥申請(qǐng)。

從研發(fā)走向產(chǎn)業(yè)化，MAH制度的強(qiáng)大助力

蘇慰國(guó)博士介紹，和記黃埔醫(yī)藥積極投身中國(guó)本土生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)近20年，有幸成為了飛速發(fā)展時(shí)代的見證者、參與者和受益者。多年來，和記黃埔醫(yī)藥在各級(jí)政府的大力支持與扶助下，共有15個(gè)項(xiàng)目獲得國(guó)家重大科技專項(xiàng)的立項(xiàng)、18個(gè)項(xiàng)目獲得上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)項(xiàng)目立項(xiàng)，獲得上海市高新技術(shù)企業(yè)、外資研發(fā)中心資質(zhì)。

公司的首個(gè)上市產(chǎn)品呋喹替尼還有一個(gè)特別的身份，是國(guó)家試點(diǎn)推行上市許可持有人（MAH）制度以來，上海市首批試點(diǎn)的品種之一。

2015年11月，國(guó)家率先在10個(gè)省市開始試行MAH制度，允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，將藥品上市許可與生產(chǎn)許可在MAH試點(diǎn)“解綁”。2016年7月，原上海市食品藥品監(jiān)督管理局開始全力推進(jìn)MAH制度改革試點(diǎn)落地。對(duì)于有著全球新藥研發(fā)經(jīng)歷的蘇慰國(guó)博士而言，MAH制度的出臺(tái)讓他甚感激動(dòng)。他坦言，這一制度創(chuàng)新不僅對(duì)初創(chuàng)企業(yè)有巨大的吸引力，對(duì)推動(dòng)中國(guó)的新藥創(chuàng)新研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化更具有非凡的意義。

MAH制度的出臺(tái)讓呋喹替尼注冊(cè)上市的難題迎刃而解。在多方的努力推動(dòng)下，呋喹替尼成功地獲得了上海市第一張MAH證書。

對(duì)此，蘇博士認(rèn)為，MAH制度的跟進(jìn)，可以讓研發(fā)企業(yè)更加潛心于產(chǎn)品、潛心于創(chuàng)新。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)以及藥品生產(chǎn)企業(yè)的熱情被進(jìn)一步調(diào)動(dòng)。而更關(guān)鍵的地方在于，這是一場(chǎng)觸及新藥權(quán)利人本質(zhì)的變革，MAH制度的出臺(tái)將使得創(chuàng)新藥品核心權(quán)益歸屬在法律層面得以進(jìn)一步明確。同時(shí)，對(duì)擁有MAH證書的企業(yè)而言也提出了許多新的要求，對(duì)于藥品在全生命周期的質(zhì)控和監(jiān)管都要用更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)去落實(shí)。

作為上海市MAH試點(diǎn)首家獲得新藥證書的生物醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，可以說，和記黃埔醫(yī)藥是MAH試行政策的受益者和踐行者，呋喹替尼上市以來的發(fā)展經(jīng)歷，更堅(jiān)定了和記黃埔醫(yī)藥投身中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的決心，公司將持續(xù)加大投入，推進(jìn)在研候選藥物的上市及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，早日造福更多患者。

在談及和記黃埔醫(yī)藥研發(fā)走向產(chǎn)業(yè)化的未來發(fā)展時(shí)，蘇博士介紹，隨著公司重大創(chuàng)制新藥步入新藥上市申報(bào)及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，和記黃埔醫(yī)藥正持續(xù)推進(jìn)產(chǎn)業(yè)化建設(shè)，“和記黃埔醫(yī)藥創(chuàng)新藥生產(chǎn)基地”項(xiàng)目將落戶張江，建設(shè)成為中國(guó)一流、面向全球的生產(chǎn)制造中心和臨床樣品制備中心。同時(shí)，公司將通過更廣泛、專業(yè)的商業(yè)化體系建設(shè)，持續(xù)提升創(chuàng)新藥物可及性，讓更多患者獲得及時(shí)有效的治療，提升患者生活質(zhì)量，為中國(guó)乃至全球的患者帶去更多的福音，同時(shí)也為中國(guó)本土企業(yè)躋身于全球的創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)導(dǎo)者行列貢獻(xiàn)自己的力量。

我們欣喜地看到，在以蘇慰國(guó)博士為代表的研發(fā)團(tuán)隊(duì)的不懈努力下，和記黃埔醫(yī)藥致力于抗腫瘤新藥研發(fā)，歷經(jīng)十多年的發(fā)展已建立了完善的新藥研發(fā)平臺(tái)，研發(fā)實(shí)力保持著長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)力和增長(zhǎng)力。這是中國(guó)新藥研發(fā)飛速發(fā)展的縮影，同時(shí)也提示著中國(guó)的新藥研發(fā)正穩(wěn)步進(jìn)入初始收獲期。相信在不久的將來，中國(guó)新藥即將迎來真正的成熟收獲期。和記黃埔醫(yī)藥也將進(jìn)一步立足中國(guó)，面向全球，為加快推動(dòng)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高端化、智能化和國(guó)際化發(fā)展，更好地滿足人民群眾對(duì)健康生活的美好需求，做出新的努力。

蘇慰國(guó)： 博士，和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司（以下簡(jiǎn)稱“和記黃埔醫(yī)藥”）執(zhí)行董事兼首席科學(xué)官，畢業(yè)于美國(guó)哈佛大學(xué)，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物全合成及結(jié)構(gòu)修飾；在《美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志》（《JACS》）等知名雜志上相繼發(fā)表20余篇高質(zhì)量的學(xué)術(shù)論文。曾就職于輝瑞公司中央研究院從事藥物研發(fā)工作達(dá)15年，曾擔(dān)任輝瑞公司藥物化學(xué)部總監(jiān)職位，負(fù)責(zé)并參與過多個(gè)新藥研發(fā)項(xiàng)目，成功推動(dòng)多個(gè)高質(zhì)量候選新藥進(jìn)入臨床研究階段，并發(fā)表多項(xiàng)相關(guān)專利。2005年加入和記黃埔醫(yī)藥，致力于具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物研究。