劉勝蘭，鄧啟民

(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，成都 610041)

對藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗是保證臨床用藥安全性和有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，放射性藥品因含有放射性核素，其質(zhì)量檢驗除需按照普通藥品的要求進(jìn)行常規(guī)的化學(xué)檢定和生物學(xué)檢定之外，還需要根據(jù)放射性藥品的特點進(jìn)行核素鑒別、放射性核純度、放化純度和放射性活度等放射性檢定[1]。為保證放射性藥品的質(zhì)量，各個國家都制定了相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)定，而各國藥典收載的放射性藥品檢定方法以及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢定項目的限度要求也不盡相同。隨著我國藥品國際貿(mào)易的增加和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度的完善，借鑒國外藥典中的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方法已成為必需，具有代表性的發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的藥典尤其值得了解和學(xué)習(xí)。本文對《中國藥典》(ChP2015)、《美國藥典》(USP42-NF37)和《歐洲藥典》(EP9.0)中有關(guān)放射性藥品質(zhì)量控制的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了對比分析[2-4]，總結(jié)了各國藥典中放射性藥品檢定項目、分析方法，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異，并針對ChP2015中存在的問題提出了相應(yīng)的修訂意見。

1 放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則

藥品研究的指導(dǎo)原則是對藥品研究過程的技術(shù)指導(dǎo)和規(guī)定，關(guān)于放射性藥品的質(zhì)量控制，表1總結(jié)了ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收載的有關(guān)放射性藥品的指導(dǎo)原則及其適用的藥品類型。從收載的情況看，ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中均對正電子類放射性藥品或锝[99mTc]放射性藥品這類即時制備放射性藥物(EPRs)的質(zhì)量控制進(jìn)行了規(guī)范，由于99mTc和正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography, PET)藥物核素的半衰期很短，該類藥品需在制備后數(shù)十分鐘至數(shù)小時內(nèi)使用，且藥品批量很小，在臨床使用前無法對每一批藥品進(jìn)行全項檢驗。另一方面，這類制劑多由醫(yī)療機(jī)構(gòu)于臨床使用前制備，相對于生產(chǎn)企業(yè)來說，醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有完善的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制體系，因此這類指導(dǎo)原則對于保證即時標(biāo)記類藥物的臨床使用安全起到重要作用。

EP9.0還收載了一般放射性藥物制劑及其化學(xué)前體的質(zhì)量控制指導(dǎo)原則，所涵蓋的放射性藥物的種類更豐富，我國藥典沒有引入化學(xué)前體的概念，將放射性藥品的原料藥作為化學(xué)類藥品進(jìn)行質(zhì)量控制。從圖1可以看出，除锝[99mTc]標(biāo)記藥品和PET藥物之外，各國藥典中收載的其他放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也占有一定的比例。另外，治療用放射性藥物日益受到重視，近年來國外陸續(xù)有131I、90Y和177Lu等核素標(biāo)記的藥物獲批上市，國內(nèi)關(guān)于放射性治療藥物的研究也越來越多，所以針對一般放射性藥品制定相應(yīng)的質(zhì)量控制指導(dǎo)原則也非常必要。

從指導(dǎo)原則內(nèi)容看，由于我國正電子類藥品為商品化，采取了注冊制，而美國對于正電子類放射性藥品采用了臨床科研與試驗和商品化同等對待，因此兩部藥典中的質(zhì)控內(nèi)容存在較大差異。EP9.0中要求說明放射性藥品的生產(chǎn)途徑，并規(guī)定了生產(chǎn)制備過程中的質(zhì)量控制措施、制劑成品的質(zhì)量檢驗項目以及包裝、儲存條件等，而放射性藥品生產(chǎn)工藝的確證對于藥品質(zhì)量控制十分重要，所以EP9.0中關(guān)于各類放射性藥物質(zhì)量控制內(nèi)容的規(guī)定更加明確、具體，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。

2 放射性藥品檢定方法

關(guān)于放射性藥品的檢定，表2對比了ChP2015、USP42-NF37和EP9.0收載的放射性檢定方法。

表1 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收載的放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則Table 1 Guidelines for quality control of radiopharmaceutical preparations contained in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

圖1 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收載的放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分布Fig.1 Distribution of quality standards of radiopharmaceuticals contained in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

對于放射性核素鑒別，ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中均推薦使用γ譜儀法和半衰期測定法來鑒別γ放射性核素及其他短半衰期放射性核素。對于具有較長半衰期的純β放射性核素的鑒別，ChP2015建議采用質(zhì)量吸收系數(shù)法，通過實驗計算質(zhì)量吸收系數(shù)與純的同種核素在相同條件下測得的質(zhì)量吸收系數(shù)相比較來進(jìn)行鑒別，而USP42-NF37和EP9.0中均推薦使用更加簡便、準(zhǔn)確的β能譜法，根據(jù)放射性核素發(fā)射的β粒子的最大能量進(jìn)行鑒別。

表2 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0相關(guān)通則中的放射性檢定方法比較Table 2 Comparison of radioassay methods in the general monograph of ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

對于放射性核純度測定，ChP2015中采用鍺半導(dǎo)體多道γ譜儀進(jìn)行測定，利用核素的特征γ射線譜來測定放射性核純度。由于PET藥物核素均會發(fā)射能量為511 keV的γ射線，例如13N藥物中存在雜質(zhì)核素18F，僅采用γ譜儀則無法區(qū)分PET藥物核素發(fā)射的γ射線。而USP42-NF37和EP9.0中除γ譜儀法外，還建議使用半衰期測定法來測定PET藥物核素及其他半衰期較短的核素的放射性核純度。

放化純度的測定分為兩個階段，首先通過分離技術(shù)將不同的化學(xué)物質(zhì)分離，再使用合適的放射性測量儀器測量每種化學(xué)物質(zhì)的放射性活度。ChP2015采用的分離技術(shù)有紙色譜法、薄層色譜法和電泳法；而USP42-NF37和EP9.0中除這些傳統(tǒng)方法之外，還推薦使用與分析儀器(如液相色譜儀)中的其他檢測器串聯(lián)安裝的探測器進(jìn)行在線測量，這種方法分離效能高，分析速度快，用于測量半衰期極短的核素的放化純度時較其他方法有明顯的優(yōu)勢。

關(guān)于放射性活度(濃度)測量，三部藥典均介紹了以電離室為探測器的活度計測量放射性活度，電離室是測量由入射粒子在腔室內(nèi)產(chǎn)生的總電離電流，因此它無法區(qū)分不同放射性核素發(fā)射的射線，可測量的活度水平也受放大器范圍和腔室設(shè)計的限制。USP42-NF37和EP9.0中采用的活度測量方法更加多樣，還介紹了基于半導(dǎo)體探測器和閃爍體探測器的活度計，當(dāng)藥品中存在某種放射性核素雜質(zhì)與指定核素發(fā)射的射線能量相近時，可采用能量分辨率較高的半導(dǎo)體探測器，對于低能射線或弱放射性樣品可以使用靈敏度較高的閃爍體計數(shù)器進(jìn)行測量。

通過以上對比分析發(fā)現(xiàn)，ChP2015收載的《放射性藥品檢定法》存在一些不足。對于放射性活度(濃度)測量，采用以電離室為探測器的活度計無法排除放射性核素雜質(zhì)的干擾，使藥品的放射性活度測量值比實際高，造成各器官和組織的輻射吸收劑量達(dá)不到預(yù)期，影響治療效果。USP42-NF37和EP9.0中使用的高能量分辨率的半導(dǎo)體探測器和高靈敏度的閃爍計數(shù)器則可以彌補(bǔ)這些不足，使藥品的放射性活度測量值更加準(zhǔn)確。對于放化純度測定，采用傳統(tǒng)的分離技術(shù)可能無法將潛在的放化雜質(zhì)與藥品主成分完全分離，導(dǎo)致放化純度的測定結(jié)果不準(zhǔn)確，放化雜質(zhì)無法有效檢出。放化雜質(zhì)的存在可能會影響核素的生物分布，對于診斷用放射性藥物，會干擾影像判讀；對于治療用放射性藥物，核素的生物分布改變會導(dǎo)致靶組織輻照不足或其他組織過度輻照，造成治療效果不佳和不必要的輻射損傷。USP42-NF37和EP9.0中采用的高效液相色譜法(HPLC)分離效能很高，可以更好地將放化雜質(zhì)與有效成分分離，準(zhǔn)確測定藥品的放化純度，從而保證臨床用藥安全、有效。

3 放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況

ChP2015、USP42-NF37和EP9.0及其增補(bǔ)本中放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收載情況總結(jié)于表3中。USP-NF每年修訂一版；EP每三年修訂一版，并每年出版3期增補(bǔ)本，其中增補(bǔ)本EP9.2與EP9.7分別新增了放射性核素前體Lutetium(177Lu) Solution for Radiolabelling和Yttrium(90Y) Chloride Solution for Radiolabelling的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；而ChP每五年修訂一次，其增補(bǔ)本沒有固定的出版周期，自ChP2015頒布后的四年間，僅在2018年出版發(fā)行了一次增補(bǔ)本，該增補(bǔ)本中僅對兩種放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，一是增訂了鄰碘[131I]馬尿酸鈉注射液的放射性核純度測定項，二是修訂了锝[99mTc]噴替酸鹽注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項的限度要求，并未新增放射性藥品品種。與USP42-NF37和EP9.0比較，ChP2015收載的放射性藥物品種較少，涉及的放射性核素種類也很少。

表3 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況Table 3 Quality standard collection of radiopharmaceutical preparations in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

ChP2015收載的放射性藥品種類較少，一方面是因為ChP的修訂周期過長，一些近幾年發(fā)展成熟的品種未能及時收錄，比如用于診斷幽門螺旋桿菌感染的尿素[14C]呼氣試驗藥盒，其在臨床上使用廣泛但缺乏統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)；另一方面由于我國放射性藥物的研究進(jìn)展緩慢，國外藥典中收錄的一些品種還未在國內(nèi)上市，比如Fluorodopa18F(18F-FDOPA)和111In Pentetate (111In-DTPA)等。除此之外，許多近幾年在國外獲批上市的新品種還未在國內(nèi)出現(xiàn)或仍處于研究階段，比如用于阿爾茨海默病診斷的Vizamyl(18F-Flutemetamol)和Neuraceq (18F-Florbetaben)、靶向前列腺癌的Axumin(18F- Fluciclovine)、用于去勢性前列腺癌治療的Xofigo(223RaCl2注射液)以及用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤診斷和治療的Netspot(68Ga-DOTATATE)和Lutathera(177Lu-DOTATATE)等。

3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的放射性檢定項目

ChP2015、USP42-NF37和EP9.0共同收載的放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有17個，其放射性檢定項目的限度要求總結(jié)如表4。其中關(guān)于氟[18F]脫氧葡糖注射液的放化純度，EP9.0要求氟[18F]脫氧葡糖(18F-FDG)和氟[18F]脫氧甘露糖(18F-FDM)的放化純度之和不低于95%，并且18F-FDM的放射性活度在18F-FDG和18F-FDM的總放射性活度中占的比例應(yīng)不超過10%，氟[18F]化物、18F-FDG和18F-FDM的衍生物的總放射性活度應(yīng)不超過18F總放射性活度的5%；而ChP2015和USP42-NF37中僅要求控制18F-FDG的放化純度不低于90%，對18F-FDM及其他放射性雜質(zhì)的含量未作規(guī)定。

由堆照锝[99mTc]發(fā)生器和裂變锝[99mTc]發(fā)生器兩種不同生產(chǎn)方式獲得的高锝[99mTc]酸鈉注射液，三部藥典對其中放射性核素雜質(zhì)含量的限度要求也不同，具體要求如表5和表6所示。由于在高锝[99mTc]酸鈉注射液中已控制放射性核素雜質(zhì)的含量在限度要求內(nèi)，對于由高锝[99mTc]酸鈉注射液和注射用配套藥盒制備得到的放射性藥品，則無需再進(jìn)行放射性核純度檢查。EP9.0中對锝[99mTc]標(biāo)記放射性藥品的放化純度的限度要求均高于ChP2015和USP42-NF37，其收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對膠體形式的99mTc和高锝[99mTc]酸根離子等放射性雜質(zhì)的含量有明確的限度要求，而ChP2015和USP42-NF37中并未作相關(guān)規(guī)定。

表4 部分放射性藥品的放射性核純度及放化純度限度要求Table 4 Radionuclide purity and radiochemical purity limits for some radiopharmaceutical preparations

表5 堆照锝[99mTc]發(fā)生器制得的高锝[99mTc]酸鈉注射液中放射性核素雜質(zhì)的限度要求Table 5 Limit of radionuclide impurities in sodium pertechnetate [99mTc] injection obtained from 99Mo produced by neutron irradiation of molybdenum

表6 裂變锝[99mTc]發(fā)生器制得的高锝[99mTc]酸鈉注射液中放射性核素雜質(zhì)的限度要求Table 6 Limit of radionuclide impurities in sodium pertechnetate [99mTc] injection obtained from 99Mo fission

對于同種放射性藥品，三部藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用的檢定方法不同，對各放射性項目的限度要求也存在差異，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定程度上會受到方法局限性的影響，總體趨勢是EP9.0的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，不僅放射性核純度和放化純度的限度要求高，對放射性雜質(zhì)的控制也更加全面。對比質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中放射性核純度和放化純度檢定項的具體內(nèi)容發(fā)現(xiàn)，ChP2015收錄的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅建議照通則1401《放射性藥品檢定法》進(jìn)行測定，方法沒有針對性，而且該通則收載的放射性檢定方法不夠完善，可能會導(dǎo)致潛在放射性雜質(zhì)無法檢出。USP42-NF37和EP9.0均針對每種藥品詳細(xì)敘述了檢定方法和參考實驗條件，比如對于放射性核純度的測定，介紹了藥品指定核素和雜質(zhì)核素的特征射線能量以及可采用的檢測方法；對于放化純度的測定，描述了參考色譜條件和具體的分析過程，EP9.0中還對每種放化雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和分析方法進(jìn)行描述。所以，EP9.0的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅對放射性檢定項目的要求更加嚴(yán)格，檢定方法的針對性也更強(qiáng)，能夠全面控制放射性雜質(zhì)，確保藥品的安全性和有效性。

放射性活度(濃度)是對于所有放射性藥物制劑及放射性核素前體都必須進(jìn)行的檢測項目，三部藥典所收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均要求按其標(biāo)簽上記載的時間，含指定核素的放射性活度(濃度)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。放射性藥物制劑的規(guī)格不具有實際意義，需根據(jù)臨床實際需求來計算所需的生產(chǎn)規(guī)格，ChP2015收載的部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列出了規(guī)格項，并且規(guī)定了最低放射性濃度[5]，而USP42-NF37和EP9.0中未列規(guī)格項。

4 小結(jié)

國內(nèi)放射性藥品質(zhì)量研究的參考依據(jù)主要來自ChP，本文對ChP2015與國外藥典中的放射性藥品質(zhì)量控制相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，EP9.0與USP42-NF37中收載的指導(dǎo)原則涵蓋的放射性藥品種類全面，而且內(nèi)容明確具體；放射性檢定方法多樣，靈敏度和準(zhǔn)確度高；收載的放射性藥品種類多，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度要求嚴(yán)格，檢定方法針對性強(qiáng)。ChP2015收載的相關(guān)指導(dǎo)原則和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國外藥典相比還有一定的差距，指導(dǎo)原則和檢定方法的局限性太大，無法適應(yīng)當(dāng)前放射性藥品質(zhì)量研究的需要。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，放射性藥物檢驗技術(shù)越來越現(xiàn)代化，HPLC與放射性測量的聯(lián)用技術(shù)不斷涌現(xiàn)[6-7]，同時，監(jiān)管部門對藥品質(zhì)量的要求也更加嚴(yán)格，ChP2015收載的一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的科學(xué)性和合理性或許已不能滿足現(xiàn)行藥品質(zhì)量控制要求。因此，ChP應(yīng)與時俱進(jìn)，通過縮短修訂周期或增加每個修訂周期之間出版增補(bǔ)本的次數(shù)，及時收載一些新上市的療效確切、應(yīng)用廣泛且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成熟的放射性藥品；在保證規(guī)范性的前提下采用較先進(jìn)的檢驗技術(shù)，完善放射性藥品檢定方法；并嚴(yán)格控制各檢定項目和放射性雜質(zhì)的限度要求，從而提高放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)水平，使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起到保證藥品安全性和有效性的作用。

5 展望

近年來生物醫(yī)藥發(fā)展迅速，放射性核素標(biāo)記的多肽和單克隆抗體等藥物在醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用也越來越多[8]。放射性藥物的研究朝著診療一體化的方向發(fā)展，采用診斷用放射性核素標(biāo)記對疾病的靶點具有高特異性和靶向性的分子對疾病進(jìn)行篩查診斷，再使用治療用放射性核素標(biāo)記的靶向藥物進(jìn)行精準(zhǔn)治療，可使疾病的診治更有針對性和準(zhǔn)確性[9]，例如靶向神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診療一體化藥物68Ga-DOTATATE和177Lu-DOTATATE。國內(nèi)對于該類藥物的研究相對滯緩，目前還沒有相關(guān)的品種獲批。ChP可借鑒國外的研究經(jīng)驗，針對放射性核素標(biāo)記的生化藥品和生物制品制定質(zhì)量研究指導(dǎo)原則，或制定相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)文件，以期為此類新藥的開發(fā)和質(zhì)量研究提供支持，從而促進(jìn)國內(nèi)診療一體化新藥的研究進(jìn)展。

另外，我國放射性藥品相關(guān)的政策法規(guī)比較滯后，目前缺乏科學(xué)、系統(tǒng)的放射性藥品管理法規(guī)體系和研究指南，對行業(yè)的發(fā)展有一定的影響。美國建立了關(guān)于放射性藥品研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，歐盟也出臺了《放射性藥物研究指南》和《放射性藥物非臨床評價指導(dǎo)原則概念文件》等相關(guān)指南，國際上完善的放射性藥品法規(guī)管理體系和修訂機(jī)制值得我國學(xué)習(xí)[10]。研究指南和政策法規(guī)的缺乏一定程度上會阻礙放射性藥品的發(fā)展，我國亟需制定放射性藥物研究的指導(dǎo)文件，完善相關(guān)法規(guī)體系，為放射性藥物的研究、注冊和生產(chǎn)等提供導(dǎo)向，助推我國放射性藥物的發(fā)展。