趙啟全 商建東 周玉國 簡麗 彭麗 代海韻

1重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科402360;2重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科402360;3重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科400016

諾卡菌病是由諾卡菌 (又稱奴卡菌)感染引起的急慢性化膿性疾病,偶有肉芽腫性改變［1-4］。諾卡菌屬共百余種,屬于放線菌屬,其主要分布在土壤,并且大多為需氧菌,多數(shù)為腐物寄生,不屬于人體的正常菌群,故一般為外源性感染。臨床上對人致病的諾卡菌主要有3種:星形諾卡菌、豚鼠諾卡菌、巴西諾卡菌。其中以星形諾卡菌和巴西諾卡菌多見,在中國最常見的為星形諾卡菌感染患者［5］。諾卡菌培養(yǎng)時間相對較長,對重癥諾卡菌病可能會延誤診治,近3年來尋求快速精準(zhǔn)的病原診斷是目前感染性疾病研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。諾卡菌一般通過感染皮膚和內(nèi)臟,引起局部和全身癥狀,特別是免疫低下的患者易感染,但以 “間質(zhì)性肺疾病”和 “諾卡菌或奴卡菌”搜索國內(nèi)文獻(xiàn),以“Interstitial Lung Diseases”和 “Nocardiosis”搜索國外文獻(xiàn)均未見報道。本文報道1例基礎(chǔ)疾病為間質(zhì)性肺病的患者,通過二代測序 (nextgeneration sequencing,NGS)早期診斷諾卡菌病,并對近3年文獻(xiàn)報道的所有病例進(jìn)行分析。

1 資料與方法

報告2019年11月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的1例諾卡菌感染患者 (編號32)的診治經(jīng)過。以“諾卡菌或奴卡菌”為關(guān)鍵詞檢索近3年CNKI、 萬 方、 維 普、 同 方 數(shù) 據(jù) 庫, 以“Nocardiosis”為關(guān)鍵詞檢索近3年P(guān)ub Med數(shù)據(jù)庫,回顧性分析國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的資料完整的31例病例資料 (編號1～31),分別從性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、是否使用激素、累及臟器、主要臨床表現(xiàn)、診斷方法、預(yù)后等因素進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 患者女,68歲。因 “反復(fù)咳嗽、咳痰3年,活動后氣促2年,胸壁腫痛15 d”于2019年11月2日入院。入院前3年,患者無明顯誘因間斷出現(xiàn)咳嗽、咳痰,痰多為白色黏液痰,未重視,未特殊治療。2年前患者因咳嗽、咳痰伴有活動后氣促住院治療。查胸部CT 示:雙肺見斑片狀密度增高影,考慮慢性感染性病變,部分稍呈間質(zhì)性改變。肺彌散功能中度下降,最大呼氣流速-容量曲線:25%肺活量時的最大呼氣流速稍有降低,周邊氣道阻力增高?？购丝贵w陽性,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體-核周型陽性。診斷為 “彌漫性間質(zhì)性肺病”,長期維持口服尼達(dá)尼布(150 mg,2次/d)、潑 尼 松 (20 mg,1 次/d)、雷 公 藤 (20 mg,3次/d),定期于呼吸科隨訪。近2 年多次因肺部感染致病情加重住院治療。2個月前患者出現(xiàn)左側(cè)前臂腫痛,于當(dāng)?shù)厝嗣襻t(yī)院予以抗感染、改善循環(huán)等對癥治療后左側(cè)前臂腫痛好轉(zhuǎn)。15 d前,患者出現(xiàn)右側(cè)胸壁腫痛,疼痛逐漸加重,仍伴有活動后喘累,僅能在家中活動,伴咳嗽、咳痰,咳白色黏痰,無畏寒、發(fā)熱等不適。既往史及個人史:40年前因右側(cè)頸部包塊行淋巴結(jié)穿刺活檢后診斷為淋巴結(jié)結(jié)核,規(guī)律抗結(jié)核治療1年。5個月前診斷為2型糖尿病,口服降糖藥物治療。否認(rèn)吸煙史。入院查體:體溫36.7℃,脈搏79次/min,呼吸頻率20 次/min,血 壓120/75 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa),體質(zhì)量49 kg,發(fā)育正常,營養(yǎng)良好,體型正力型,自主體位,步入病區(qū),查體合作,雙肺呼吸音清,雙下肺聞及velcro 啰音,心律齊,右側(cè)胸部可捫及5 cm×5 cm 包塊,移動性差,皮溫正常,有壓痛,無紅腫、破潰等,左前臂可見3 cm×4 cm 包塊,移動性差,皮溫正常,有壓痛,無紅腫、破潰等,其余查體陰性。輔助檢查:2019年7月17日胸部高分辨率CT 示雙肺間質(zhì)性炎癥,與2019年5月22日CT 比較無明顯變化,縱隔內(nèi)及腹主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)鈣化,雙側(cè)胸膜增厚、粘連較前無變化。2019年7月17日四肢血管彩色超聲示雙上肢深靜脈未見異常,雙下肢動脈內(nèi)膜面毛糙伴粥樣斑點(diǎn)形成,左側(cè)小腿肌間靜脈血栓形成。頸部血管彩色超聲:右側(cè)鎖骨下斑塊,斑塊處未見明顯狹窄。初步診斷:(1)結(jié)締組織疾病相關(guān)性間質(zhì)性肺病;(2)右側(cè)胸壁腫塊待查:腫瘤? (3)2型糖尿病。入院后血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)19.11×109/L,血紅蛋白161.0 g/L,血小板191×109/L,中性粒細(xì)胞百分比92.7%。電解質(zhì):鈉133 mmol/L,氯97 mmol/L。2019 年11 月2 日 胸 部 高 分 辨 率CT 示雙肺間質(zhì)性炎癥,與2019年7月17日CT比較,無明顯變化。右乳上方軟組織腫塊影,與胸大肌及乳腺分界不清 (圖1)。頭顱CT 未見明顯異常。心電圖示偶發(fā)房性早搏。心臟超聲示左室舒張功能減退,三尖瓣中度反流,肺動脈收縮壓64 mm Hg,主動脈瓣輕度反流。腹部超聲提示左腎囊性占位性病變 (囊腫)。右胸壁、左前臂包塊超聲提示左前臂“包塊”處肌層內(nèi)異常回聲,右胸壁“包塊”處皮下軟組織內(nèi)異?；芈?考慮炎性改變可能。遂行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮右胸壁包塊穿刺活檢術(shù),術(shù)后送檢NGS (2 d 后結(jié)果):皮疽諾卡菌,檢出序列數(shù)891 (表1)。穿刺液培養(yǎng) (7 d 后結(jié)果):皮疽諾卡菌?；颊咧Z卡菌病診斷明確,因患者對磺胺類藥物過敏,故使用利奈唑胺+米諾環(huán)素聯(lián)合抗感染。經(jīng)抗感染治療2 d,患者仍感包塊處腫痛、瘙癢不適,考慮右胸壁及左前臂膿腫形成,在超聲引導(dǎo)下行左前臂膿腫置管引流,右側(cè)胸壁膿腫置管引流,繼續(xù)予以利奈唑胺+米諾環(huán)素聯(lián)合抗感染治療,引流積液后患者癥狀好轉(zhuǎn),胸部及左前臂腫塊消失,經(jīng)聯(lián)合抗感染治療5周后好轉(zhuǎn)出院,囑院外繼續(xù)口服莫西沙星聯(lián)合米諾環(huán)素治療,總療程6個月以上,每月門診隨訪。

2.2 文獻(xiàn)資料 近3年文獻(xiàn)共報道32例諾卡菌病患者(包括本文報道1 例),年齡范圍為18～78歲,平均年齡55.84歲,男19 例 (59.38%),女13例(40.62%)。合并基礎(chǔ)病22 例 (68.75%),如慢性支氣管炎、糖尿病、肺結(jié)核、白血病、支氣管擴(kuò)張癥等。主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰19 例(59.38%),發(fā)熱16例(50.00%),呼吸困難或氣促3例(9.38%),胸痛3例(9.38%),頭痛4例(12.50%),咯血2 例 (6.25%)。受累部位肺部16例 (50.00%),皮膚軟組織6 例 (18.75%),頭顱4例 (12.50%),眼部3例 (9.38%)。32例患者34 份諾卡菌標(biāo)本, 細(xì)菌培養(yǎng)29 份(85.29%),NGS 5例 (14.71%)。主要的診斷方法以痰培養(yǎng)、膿液分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為主,部分病例選擇了NGS,診斷時間平均9.31 d,最長達(dá)到2個月,NGS組平均診斷時間為2 d左右。諾卡菌屬類型明確的最多是皮疽諾卡菌 (8 例,25%),其次分別為蓋爾森基興諾卡菌 (5例,15.63%)、巴西諾卡菌 (3 例,9.38%)、鼻瘟諾卡菌 (2 例,6.25%)、豚鼠耳炎諾卡菌(2例,6.25%)。32例患者中死亡4例,效果欠佳3例,有效25例,有效率為78.13%。諾卡菌病患者大多預(yù)后良好,治療方案以靜脈聯(lián)合用藥為主,經(jīng)積極規(guī)律治療一般可痊愈,少數(shù)患者可能因病情較重、診斷延遲、誤診等原因死亡。

2.3 預(yù)后相關(guān)性分析 采用SPSS統(tǒng)計軟件對患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染部位、諾卡菌類型、診斷時間、治療方案等因素對患者治療轉(zhuǎn)歸的影響進(jìn)行單因素和多因素logistic分析。結(jié)果顯示,基礎(chǔ)疾病、治療方案對患者的預(yù)后有影響,而年齡、性別、受累部位、診斷方法、諾卡菌類型對患者的預(yù)后影響小。單因素分析提示基礎(chǔ)疾病影響患者的預(yù)后,但多因素分析提示對預(yù)后沒有影響,可能與病例數(shù)較少有關(guān),也提示臨床中對于無基礎(chǔ)疾病的患者仍需警惕諾卡菌感染,及時明確診斷,給予積極有效的抗感染治療方案。見表2～4。

3 討論

圖1 胸部高分辨率CT 掃描 A:肺窗示右乳上方軟組織腫塊影 (箭頭示);B:縱隔窗示右乳上方軟組織腫塊影 (箭頭示);C:肺窗示雙肺間質(zhì)性炎癥 (箭頭示);D:縱隔窗示雙肺間質(zhì)性炎癥

表1 二代基因測序報告

大多數(shù)諾卡菌病患者存在免疫功能受損,尤其是器官移植患者,一旦感染,死亡風(fēng)險極高［3,6-8］。在一項(xiàng)納入了1 050例病例的回顧性研究中,64%的患者免疫功能受損［4］,最常見的原因是糖皮質(zhì)激素治療、惡性腫瘤、器官移植和造血干細(xì)胞移植,以及獲得性免疫缺陷綜合征患者等。由于對CD4細(xì)胞計數(shù)＜200個/mm3的獲得性免疫缺陷綜合征患者臨床上會常規(guī)使用復(fù)方磺胺甲噁唑來預(yù)防肺孢子菌肺炎,故諾卡菌病較少發(fā)生于已接受磺胺類藥物預(yù)防性治療的獲得性免疫缺陷綜合征患者中［9］。其他會伴發(fā)諾卡菌病的情況包括:長期酗酒、糖尿病、慢性肉芽腫性病變、COPD、肺泡蛋白沉積癥、炎癥性腸病、 間質(zhì)性肺病及結(jié)核病等［3-4,8,10-11］。幾乎每一種需要長期使用糖皮質(zhì)激素治療的疾病都可伴有諾卡菌?。?,12-15］,在超過60%的病例中,肺是諾卡菌感染的原發(fā)部位［3］。盡管20%的肺外諾卡菌感染發(fā)生在沒有肺部疾病的情況下,但所有肺部疾病病例中約50%會播散至肺外部位,最常播散至腦［16］,其他最常受累的部位包括骨、心臟瓣膜、關(guān)節(jié)、腎臟、鼻竇、眼、脾、肝、腎上腺、胰腺、甲狀腺、前列腺、睪丸、腹膜后及 腰 肌 膿 腫 等［2-4,10,12-19］。Zia等［11］對 近10 年 諾卡菌病患者回顧性研究發(fā)現(xiàn),在確診55例諾卡菌病病例中,最常見的危險因素是慢性類固醇激素治療、COPD 和肺結(jié)核,影像學(xué)最常見的表現(xiàn)是胸腔積液和實(shí)變。值得注意的是,文獻(xiàn)報道大約30%的諾卡菌感染者免疫功能正常［20-21］,免疫功能正常患者中皮膚和軟組織感染和支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率更高,正如本文統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果一樣,臨床中對于無基礎(chǔ)疾病的患者仍需警惕諾卡菌感染。本病例患者有間質(zhì)性肺病基礎(chǔ)疾病,長期使用激素,是諾卡菌感染的高危人群。

表2 影響諾卡菌病患者預(yù)后的Pearson相關(guān)性分析

表3 影響諾卡菌病患者預(yù)后的單因素logistic分析

表4 影響諾卡菌病患者預(yù)后的多因素logistic分析

既往確診諾卡菌病唯一的方法是從組織或體液分泌物中分離鑒定出諾卡菌,痰培養(yǎng)的陽性率僅為30%左右,且其生長緩慢,一般培養(yǎng)需7 d以上,涂片抗酸檢測可陽性,故既往診斷往往誤診或診斷過于滯后,沒有早期干預(yù)爭取時間,導(dǎo)致重癥患者死亡率增高［22］。本文回顧的27例患者,培養(yǎng)時間均大于7 d,其中有4例死亡,其原因大多是因?yàn)椴∏閲?yán)重,診斷時間較長,延誤了治療。近幾年出現(xiàn)的NGS技術(shù)無疑很好地解決了這些問題,NGS檢測2 d可出結(jié)果,對于重癥諾卡菌病患者有早期診斷、精準(zhǔn)診斷的優(yōu)點(diǎn),具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。如本文報道的病例,除了常見的間質(zhì)性肺病急性加重、細(xì)菌真菌感染等原因外,治療效果欠佳的患者需注意諾卡菌感染的可能,及時尋找病原微生物,對危重癥患者可考慮NGS 明確診斷。此外,大量的流行病學(xué)證據(jù)支持特發(fā)性肺纖維化與肺癌之間密切關(guān)聯(lián),肺纖維化患者容易并發(fā)腫瘤,特別是間質(zhì)性肺病基礎(chǔ)疾病的老年患者,是肺部腫瘤的高發(fā)人群,往往需要重點(diǎn)鑒別［23］。胸壁腫塊的初診大多易診斷為腫瘤,胸壁腫瘤是胸部軟組織、肌肉、骨骼的腫瘤,可分為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性,CT 表現(xiàn)為圓形或不規(guī)則軟組織腫塊,最終確診需穿刺取病理組織或手術(shù)活檢［24］。結(jié)合本病例分析,老年患者,間質(zhì)性肺病基礎(chǔ)疾病,初診誤診為腫瘤,通常情況下考慮擇期外科手術(shù)或放化療,甚至可能保守姑息治療,如不及早穿刺培養(yǎng)或NGS明確診斷,可能耽擱患者病情,延誤了最佳治療時機(jī)。慶幸本患者及早經(jīng)穿刺活檢后除外腫瘤性疾病,并及時完善膿液培養(yǎng)及NGS 明確診斷為皮疽諾卡菌感染,早期給予針對性治療,極大改善了預(yù)后。

關(guān)于諾卡菌病的治療,既往推薦口服磺胺類藥物,但近年來對其耐藥率的報道逐年增加,有調(diào)查顯示諾卡菌對復(fù)方磺胺甲噁唑總耐藥率為43%［7,25］。由于諾卡菌對磺胺類藥物的高耐藥,現(xiàn)在多主張聯(lián)合應(yīng)用,可聯(lián)合的藥物有頭孢類、碳青霉烯類、氨基糖苷類、米諾環(huán)素、喹諾酮類、利奈唑胺等。臨床經(jīng)驗(yàn)表明即使是作為單藥治療,利奈唑胺的效果仍較好,且未發(fā)現(xiàn)耐藥性［26］。例如本例患者對磺胺過敏,故選擇了利奈唑胺聯(lián)合米諾環(huán)素聯(lián)合抗感染治療,4周后調(diào)整為莫西沙星聯(lián)合米諾環(huán)素口服維持治療。諾卡菌病的推薦治療時間通常為6～12個月。如果是單純的皮膚感染,可經(jīng)驗(yàn)性單藥治療。如果是嚴(yán)重諾卡菌病,累及范圍超過1個部位的感染,通常選用2種靜脈用藥［1-2］,甚至3種靜脈用藥［1］。對于免疫功能正常的單純性皮膚感染患者,通常治療3～6個月,但如果有免疫功能受損則為6～12個月,嚴(yán)重的肺部感染需治療6～12個月或更長時間,甚至有專家建議對免疫功能受損患者進(jìn)行不限期的抑制治療［2,11］。

綜上,諾卡菌病是一種罕見、危重疾病,對于免疫缺陷的患者,諾卡菌是常見的重要條件致病菌。由于誤診和高死亡率,目前缺乏關(guān)于肺諾卡菌病的臨床試驗(yàn),也沒有相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)治療指南。對于有易感因素者,常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療無效的肺炎,需考慮諾卡菌感染的可能。特別是對于間質(zhì)性肺病患者,常存在免疫力低下,也是肺部腫瘤的高發(fā)人群,除了要考慮諾卡菌感染,還需注意鑒別腫瘤性疾病,NGS有助于早期診斷和鑒別。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突